Phát hiện thuốc và thiết kế hợp lý
Phát hiện thuốc và thiết kế hợp lý là lĩnh vực hóa dược liên quan đến cách các phân tử trị liệu mới được tìm thấy và thiết kế một cách có chủ đích. Nó bao gồm chuỗi các bước từ việc lựa chọn mục tiêu sinh học, sàng lọc các thư viện hóa chất để tìm các hợp chất hoạt tính, đến việc tinh chỉnh các hợp chất đó thành các ứng cử viên có hiệu lực, tính chọn lọc và các đặc tính giống thuốc cần thiết cho quá trình phát triển. Thiết kế hợp lý bổ sung lý luận dựa trên cấu trúc và cơ chế vào quá trình này, sử dụng kiến thức về mục tiêu và các nguyên tắc hóa lý thay vì chỉ dựa vào sự ngẫu nhiên.
Definition
Phát hiện thuốc là quá trình theo từng giai đoạn nhằm xác định các hợp chất hóa học điều hòa một mục tiêu sinh học và phát triển chúng thành các loại thuốc ứng cử viên; thiết kế thuốc hợp lý (hoặc dựa trên cấu trúc) là việc sử dụng kiến thức về cấu trúc của mục tiêu và các yếu tố quyết định hành vi giống thuốc để thiết kế và tối ưu hóa các hợp chất đó một cách có chủ đích.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về quy trình phát hiện thuốc hiện đại như một môn học phương pháp luận: nhận dạng mục tiêu, sàng lọc thông lượng cao, nhận dạng và xác nhận hoạt chất ban đầu (hit), tối ưu hóa hoạt chất dẫn đầu (lead), và các phương pháp tính toán và cấu trúc (ghép nối phân tử, sàng lọc ảo) ngày càng hướng dẫn từng bước. Đây là một tổng quan tham khảo; các chủ đề chi tiết bên dưới nó chứa đựng những yếu tố thiết yếu trong công việc. Nó không đề cập đến liều lượng lâm sàng hoặc liệu pháp cá nhân hóa.
Sub-topics
Core questions
- Một loại thuốc nên tác động lên mục tiêu sinh học nào, và liệu việc điều hòa mục tiêu đó có khả năng mang lại hiệu quả điều trị và an toàn không?
- Làm thế nào để tìm ra các điểm khởi đầu hóa học (hit), và làm thế nào để phân biệt hoạt tính thực sự với các yếu tố gây nhiễu?
- Làm thế nào để tinh chỉnh các hoạt chất ban đầu thành các hoạt chất dẫn đầu và ứng cử viên có hiệu lực, tính chọn lọc và các đặc tính giống thuốc đầy đủ?
- Làm thế nào để các phương pháp cấu trúc và tính toán hướng dẫn thiết kế thay vì chỉ dựa vào sàng lọc thực nghiệm?
Key concepts
- Mục tiêu có thể điều trị bằng thuốc
- Các hợp chất hit và lead
- Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR)
- Tính giống thuốc và các đặc tính ADME
- Phát hiện kiểu hình so với phát hiện dựa trên mục tiêu
- Sàng lọc ảo và ghép nối phân tử
- Tính chọn lọc và hiệu lực
Key theories
- Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc (hợp lý)
- Kiến thức ba chiều về vị trí gắn kết của mục tiêu được sử dụng để lý luận và thiết kế các phối tử bổ sung cho nó, chuyển quá trình phát hiện từ sàng lọc hoàn toàn thực nghiệm sang thiết kế dựa trên cơ chế; tính toán trở thành trung tâm của mô hình này.
- Tính giống thuốc và quy tắc năm
- Các giới hạn hóa lý thực nghiệm về trọng lượng phân tử, tính ưa béo và số lượng nhóm cho/nhận liên kết hydro dự đoán khả năng hấp thu qua đường uống và định hình các hợp chất được theo đuổi, đưa các mối quan tâm về khả năng phát triển vào giai đoạn thiết kế sớm.
Mechanisms
Quá trình phát hiện thường diễn ra theo từng giai đoạn. Một mục tiêu được chọn và xác nhận; các thư viện hóa chất được sàng lọc (thực nghiệm hoặc trên máy tính) để tìm các hoạt chất ban đầu (hit); các hoạt chất ban đầu được xác nhận và xếp hạng; các kiểu hóa học đầy hứa hẹn được tối ưu hóa thành các hoạt chất dẫn đầu (lead) bằng cách sửa đổi hóa học lặp đi lặp lại dựa trên mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính; và các ứng cử viên được đánh giá các đặc tính giống thuốc. Hai chiến lược rộng lớn cùng tồn tại: phát hiện dựa trên mục tiêu bắt đầu từ một mục tiêu phân tử xác định, trong khi phát hiện kiểu hình sàng lọc một hiệu ứng tế bào hoặc cơ thể mà không cần giả định cơ chế. Một phân tích lịch sử về cách các loại thuốc đầu tiên trong nhóm gần đây xuất hiện cho thấy cả hai con đường đều có hiệu quả, đó là lý do tại sao lĩnh vực này coi chúng bổ sung cho nhau chứ không cạnh tranh.
Clinical relevance
Các loại thuốc được sử dụng trong thực hành lâm sàng là kết quả của quá trình phát hiện và thiết kế này, vì vậy việc hiểu các giai đoạn của nó giúp đánh giá lý do tại sao thuốc có các đặc tính và hạn chế như vậy. Lĩnh vực này mang tính tham khảo và giáo dục: nó mô tả cách các loại thuốc ứng cử viên được tạo ra và đặc trưng, và không phải là cơ sở để kê đơn hoặc đưa ra quyết định điều trị cá nhân.
Evidence & guidelines
Tài liệu ở đây chủ yếu là đánh giá phương pháp luận hơn là bằng chứng thử nghiệm lâm sàng. Các điểm tham chiếu có ảnh hưởng bao gồm phân tích về số lượng mục tiêu thuốc có thể khai thác, phân tích hồi cứu về cách các loại thuốc mới thực sự được phát hiện, và các hướng dẫn hóa lý (quy tắc năm) đã định hình việc lựa chọn hợp chất. Những điều này mô tả thực hành và phương pháp hơn là tạo thành các hướng dẫn lâm sàng.
History
Việc phát hiện thuốc ban đầu bị chi phối bởi sự tình cờ và sàng lọc sản phẩm tự nhiên. Đến cuối thế kỷ 20, những tiến bộ trong sinh học phân tử đã giúp tiếp cận các mục tiêu cụ thể, tự động hóa cho phép sàng lọc thông lượng cao các thư viện lớn, và sự phát triển trong xác định cấu trúc protein và sức mạnh tính toán đã làm cho thiết kế dựa trên cấu trúc và tính toán trở nên khả thi. Quy tắc năm của Lipinski năm 1997 đã kết tinh động thái xem xét khả năng phát triển sớm, và các phân tích hồi cứu sau đó đã làm rõ cách các phương pháp dựa trên mục tiêu và kiểu hình đóng góp vào các loại thuốc đến tay bệnh nhân.
Debates
- Sàng lọc dựa trên mục tiêu so với sàng lọc kiểu hình
- Phát hiện dựa trên mục tiêu mang lại sự rõ ràng về cơ chế nhưng có thể bỏ sót các hợp chất hoạt động thông qua sinh học không lường trước; sàng lọc kiểu hình có thể nắm bắt hiệu quả trong bối cảnh với cái giá là cơ chế không rõ. Một phân tích hồi cứu về các loại thuốc đầu tiên trong nhóm đã làm dấy lên cuộc tranh luận về năng suất tương đối của chúng.
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa phát hiện thuốc và thiết kế thuốc hợp lý là gì?
- Phát hiện thuốc là quá trình tổng thể tìm kiếm và phát triển các loại thuốc mới, có thể bao gồm sàng lọc và các phát hiện ngẫu nhiên; thiết kế thuốc hợp lý là một phần của công việc đó, trong đó kiến thức về cấu trúc mục tiêu và các đặc tính giống thuốc được sử dụng để thiết kế và tối ưu hóa các hợp chất một cách có chủ đích.
- Các giai đoạn chính của quy trình phát hiện là gì?
- Nói chung: xác định và xác nhận một mục tiêu, sàng lọc để tìm các hoạt chất ban đầu (hit), xác nhận và xác thực các hoạt chất đó, tối ưu hóa chúng thành các hoạt chất dẫn đầu (lead) và ứng cử viên, và đánh giá các đặc tính giống thuốc (ADME) trước khi phát triển.