Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính và các nguyên tắc hóa dược
Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR) là mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học của một phân tử và hoạt tính sinh học của nó. Lĩnh vực này định hướng cho người đọc các nguyên tắc hóa dược mà theo đó những thay đổi nhỏ trong cấu trúc của thuốc có thể thay đổi một cách có hệ thống cách thuốc liên kết với mục tiêu, phân bố trong cơ thể và tạo ra hiệu ứng, cũng như các công cụ khái niệm mà các nhà hóa học sử dụng để đọc và khai thác những thay đổi đó.
Definition
Phân tích mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính là nghiên cứu có hệ thống về cách các thay đổi trong cấu trúc hóa học tương quan với các thay đổi trong hoạt tính sinh học, được sử dụng trong hóa dược để giải thích, dự đoán và tối ưu hóa các đặc tính của các phân tử có hoạt tính sinh học.
Scope
Lĩnh vực này khảo sát các yếu tố quyết định cốt lõi của hoạt tính mà các nhà hóa dược thao tác: tính ưa béo và các tính chất hóa lý khác, các đặc điểm ba chiều và lập thể, dược lý (pharmacophore) nắm bắt mô hình tương tác thiết yếu, sự thay thế đẳng cấu sinh học (bioisosteric substitution) như một cách để thay đổi cấu trúc trong khi vẫn giữ nguyên chức năng, và mô hình hóa định lượng hoạt tính (QSAR). Nó định hình những điều này thành một tập hợp các nguyên tắc thiết kế có liên kết với nhau, và liên kết đến các mục nhập chủ đề chi tiết hơn bên dưới.
Sub-topics
Core questions
- Các đặc điểm cấu trúc cụ thể của một phân tử xác định ái lực và tác dụng của nó lên một mục tiêu sinh học như thế nào?
- Những tính chất hóa lý nào chi phối mạnh mẽ nhất việc một hợp chất có tiếp cận và tương tác với mục tiêu đó hay không?
- Làm thế nào có thể sửa đổi cấu trúc để cải thiện hiệu lực hoặc các tính chất mà không làm mất đi hoạt tính thiết yếu?
- Khi nào mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính có thể được biểu thị định lượng và được sử dụng để dự đoán các hợp chất chưa được thử nghiệm?
Key concepts
- Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR)
- Các tính chất hóa lý (tính ưa béo, ion hóa, kích thước)
- Dược lý (Pharmacophore)
- Hóa học lập thể và hình dạng ba chiều
- Đẳng cấu sinh học (Bioisosterism)
- Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng (QSAR)
- Tối ưu hóa chất dẫn (Lead optimisation)
- Tính giống thuốc và thiết kế dựa trên tính chất
Key theories
- Phân tích Hansch (phương pháp năng lượng tự do tuyến tính đối với SAR)
- Hoạt tính sinh học trong một chuỗi đồng loại có thể được tương quan với các tính chất có thể đo lường được của nhóm thế — nổi bật nhất là thông số kỵ nước (tính ưa béo) cùng với các thuật ngữ điện tử và không gian — thông qua các mối quan hệ năng lượng tự do tuyến tính, biến SAR thành một bài tập định lượng, dự đoán.
Mechanisms
Một loại thuốc hoạt động bằng cách hình thành các tương tác không cộng hóa trị (hoặc đôi khi là cộng hóa trị) với một mục tiêu sinh học, do đó hoạt tính của nó phụ thuộc đồng thời vào sự bổ sung về hình dạng và các nhóm chức năng của nó với vị trí liên kết và vào các tính chất hóa lý quyết định liệu nó có đến được vị trí đó hay không. Các nhà hóa dược khai thác điều này bằng cách thay đổi cấu trúc một cách có kiểm soát: điều chỉnh tính ưa béo để điều chỉnh tính thấm và liên kết, cố định hóa học lập thể để phù hợp với mục tiêu bất đối xứng, trừu tượng hóa các đặc điểm tương tác thiết yếu thành một dược lý, thay thế các nhóm bằng các chất đẳng cấu sinh học để giữ hoạt tính trong khi thay đổi các tính chất khác, và, khi một chuỗi đồng loại cho phép, phù hợp với các mô hình định lượng liên hệ các mô tả với hoạt tính. Nguyên tắc kết nối chúng là hoạt tính là một chức năng có thể tái tạo của cấu trúc có thể được đọc, dự đoán và tối ưu hóa.
Clinical relevance
Các nguyên tắc cấu trúc-hoạt tính trong lĩnh vực này là nền tảng cho cách các phân tử trị liệu được khám phá và tinh chỉnh, và chúng giải thích tại sao các hợp chất có liên quan chặt chẽ có thể khác nhau đáng kể về hiệu lực, tính chọn lọc và sự phân bố. Tài liệu này là tài liệu tham khảo và kiến thức nền tảng về thiết kế thuốc; nó mô tả cách các tính chất phân tử liên quan đến hoạt tính và không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc chăm sóc bệnh nhân cá nhân.
Evidence & guidelines
Khung khái niệm dựa trên các tài liệu hóa dược cơ bản — sự giới thiệu của Hansch và Fujita về SAR định lượng, các quy tắc dựa trên tính chất của Lipinski về tính giống thuốc, và các phân tích tiếp theo về cách các khái niệm đó định hình các quyết định thiết kế — được củng cố trong các văn bản tham khảo tiêu chuẩn về thực hành hóa dược. Đây là các nguyên tắc phương pháp luận và thiết kế hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.
History
Lý luận cấu trúc của hóa dược đã trưởng thành trong suốt thế kỷ XX từ quan sát định tính các xu hướng cấu trúc-hoạt tính sang các khung định lượng, rõ ràng. Sự giới thiệu của Hansch và Fujita vào năm 1964 về phân tích SAR năng lượng tự do tuyến tính là một thời điểm mang tính quyết định, định hình lại công việc cấu trúc-hoạt tính thành một khoa học dự đoán được xây dựng trên các thông số hóa lý. Các phương pháp heuristic dựa trên tính chất sau này, được minh họa bằng quy tắc năm của Lipinski, đã mở rộng trọng tâm từ chỉ hiệu lực sang hồ sơ hóa lý cần thiết cho một loại thuốc uống, và các đánh giá tiếp theo đã kiểm tra cách các khái niệm này ảnh hưởng đến các quyết định thiết kế hàng ngày.
Key figures
- Corwin Hansch
- Toshio Fujita
- Christopher Lipinski
- Camille Wermuth
- Paul Leeson
Related topics
Seminal works
- hansch-fujita-1964
- lipinski-2001
Frequently asked questions
- Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính có nghĩa là gì?
- Đó là mối liên hệ được quan sát giữa cấu trúc hóa học của một phân tử và hoạt tính sinh học của nó — cách mà việc thay đổi cấu trúc làm thay đổi cách phân tử hoạt động tại mục tiêu của nó. Các nhà hóa dược sử dụng nó để giải thích tại sao các hợp chất liên quan lại khác nhau và để hướng dẫn thiết kế các hợp chất tốt hơn.
- SAR khác với QSAR như thế nào?
- SAR là nghiên cứu tổng quát, thường là định tính, về cách cấu trúc liên quan đến hoạt tính; QSAR (mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng) biểu thị mối quan hệ đó dưới dạng một mô hình toán học liên hệ các mô tả phân tử số với hoạt tính, cho phép dự đoán cho các hợp chất chưa được thử nghiệm.