Hóa lập thể và các tính chất của thuốc chiral

Nhiều loại thuốc là chiral: chúng tồn tại dưới dạng các dạng đối ảnh không thể chồng khít lên nhau (enantiomer) có cùng kết nối nhưng khác nhau về sắp xếp không gian ba chiều. Vì các đích sinh học cũng là chiral, hai enantiomer của một loại thuốc có thể khác biệt sâu sắc về hiệu lực, tính chọn lọc, chuyển hóa và độc tính, khiến hóa lập thể trở thành một yếu tố cân nhắc cấu trúc-hoạt tính trung tâm.

Definition

Hóa lập thể liên quan đến sự sắp xếp ba chiều của các nguyên tử trong một phân tử; một loại thuốc chiral tồn tại dưới dạng các đồng phân lập thể (đáng chú ý là enantiomer) mà sự tương tác của chúng với các đích sinh học chiral có thể khác nhau, do đó enantiomer hoạt động mạnh hơn (eutomer) và enantiomer ít hoạt động hoặc không hoạt động (distomer) có thể có các hồ sơ dược lý và độc tính riêng biệt.

Scope

Mục này bao gồm các thuật ngữ hóa lập thể cơ bản (tính chiral, enantiomer, diastereomer, eutomer và distomer), lý do môi trường sinh học chiral phân biệt giữa các đồng phân lập thể, sự khác biệt về dược lý và phân bố, cũng như sự thay đổi trong quy định và thiết kế theo hướng đặc trưng hóa các đồng phân lập thể đơn lẻ. Đây là tài liệu tham khảo về một tính chất cấu trúc, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì làm cho một phân tử trở thành chiral, và enantiomer khác với diastereomer như thế nào?
• Tại sao hai enantiomer của cùng một loại thuốc có thể hoạt động khác nhau trong cơ thể?
• Eutomer và distomer khác nhau như thế nào về hiệu lực, phân bố và độc tính?
• Tại sao việc phát triển thuốc đã chuyển sang đặc trưng hóa enantiomer đơn lẻ?

Key concepts

• Tính chiral và trung tâm lập thể
• Enantiomer và diastereomer
• Racemate (hỗn hợp racemic)
• Eutomer và distomer
• Liên kết và nhận dạng chọn lọc lập thể
• Dược động học và chuyển hóa chọn lọc lập thể
• Đảo ngược chiral
• Phát triển enantiomer đơn lẻ

Key theories

Mô hình tương tác ba điểm của nhận dạng chiral

Nhận dạng chọn lọc enantiomer được giải thích bằng một vị trí liên kết đích tương tác với phối tử thông qua ít nhất ba điểm tiếp xúc phân biệt; vì các phân tử đối ảnh không thể khớp đồng thời cả ba, hai enantiomer liên kết với ái lực khác nhau, giải thích cho hoạt tính chọn lọc lập thể.

Mechanisms

Vì protein, thụ thể, enzyme và chất vận chuyển được xây dựng từ các khối cấu tạo chiral, một vị trí liên kết tạo ra một môi trường bất đối xứng phù hợp với một enantiomer tốt hơn so với dạng đối ảnh của nó. Do đó, hai enantiomer của một loại thuốc có thể khác nhau về ái lực và hoạt tính nội tại (một hoạt động như eutomer, cái kia là distomer yếu hơn hoặc không hoạt động mà thậm chí có thể liên kết với một vị trí khác), và chúng cũng có thể được xử lý khác nhau bởi các enzyme chuyển hóa và chất vận chuyển, tạo ra dược động học chọn lọc lập thể. Trong một số trường hợp, một enantiomer được chuyển đổi thành enantiomer kia in vivo (đảo ngược chiral). Những khác biệt này có nghĩa là một racemate thực chất là một hỗn hợp của hai tác nhân riêng biệt, đó là lý do tại sao việc đặc trưng hóa và thường phát triển các đồng phân lập thể đơn lẻ đã trở thành thực hành tiêu chuẩn.

Clinical relevance

Hóa lập thể giải thích tại sao các enantiomer của một loại thuốc chiral có thể khác nhau về hiệu quả, phân bố và tác dụng phụ, và tại sao một racemate không đơn giản là có thể thay thế bằng enantiomer hoạt động đã được tinh chế của nó. Tài liệu này là kiến thức nền tảng giáo dục về một tính chất phân tử và các hậu quả dược lý của nó; nó không phải là hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều thuốc cho bệnh nhân.

Evidence & guidelines

Việc xử lý tính chiral trong thiết kế thuốc dựa trên các tài liệu tổng quan về thuốc chiral và tính chọn lọc lập thể của tác dụng thuốc, cùng với các văn bản tham khảo hóa dược tiêu chuẩn. Từ đầu những năm 1990, các cơ quan quản lý thuốc đã mong đợi tính hóa lập thể của các tác nhân chiral mới được xác định và hoạt tính của từng đồng phân lập thể được đặc trưng; mục hiện tại tóm tắt các nguyên tắc cơ bản thay vì sao chép các hướng dẫn quy định hoặc lâm sàng cụ thể.

History

Nhận thức rằng các enantiomer có thể khác nhau về mặt sinh học đã phát triển trong suốt thế kỷ XX và được làm rõ hơn qua kinh nghiệm với các loại thuốc chiral mà các đồng phân lập thể của chúng cho thấy hoạt tính và độ an toàn khác biệt rõ rệt. Các khuôn khổ khái niệm về tác dụng thuốc chọn lọc lập thể, bao gồm các mô hình nhận dạng chiral, đã được trình bày rõ ràng vào những năm 1980, và từ đầu những năm 1990, các kỳ vọng của cơ quan quản lý và việc cải thiện tách và tổng hợp chiral đã chuyển hướng phát triển sang xác định và thường xuyên phân lập các enantiomer đơn lẻ, biến tính chiral thành một phần thường xuyên của lý luận cấu trúc-hoạt tính.

Debates

Phát triển enantiomer đơn lẻ so với racemate

Việc một loại thuốc chiral nên được phát triển dưới dạng enantiomer đơn lẻ hay racemate đã được tranh luận trên cơ sở khoa học và thực tiễn; việc phân lập eutomer có thể cải thiện hồ sơ điều trị, nhưng một racemate đôi khi có thể được biện minh khi cả hai enantiomer đều đóng góp hữu ích hoặc chuyển đổi in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Tại sao hai enantiomer của cùng một loại thuốc có thể có tác dụng khác nhau?

Các đích sinh học là chiral, vì vậy các vị trí liên kết của chúng là bất đối xứng và phù hợp với một dạng đối ảnh tốt hơn dạng kia. Kết quả là hai enantiomer có thể khác nhau về mức độ liên kết mạnh mẽ, tác dụng mà chúng tạo ra và cách cơ thể hấp thụ, phân bố và loại bỏ chúng.

Eutomer và distomer có nghĩa là gì?

Trong một cặp enantiomer, eutomer là dạng hoạt động dược lý mạnh hơn đối với một đích nhất định, và distomer là dạng ít hoạt động hoặc không hoạt động; distomer có thể đóng góp ít, hoạt động ở một vị trí khác hoặc mang lại các tác dụng riêng biệt.