Neo đậu phân tử và Sàng lọc ảo

Neo đậu phân tử dự đoán cách một phân tử nhỏ liên kết với một mục tiêu, và sàng lọc ảo áp dụng phương pháp này cùng các phương pháp liên quan để xếp hạng các thư viện lớn gồm các hợp chất ứng cử viên.

Definition

Các phương pháp tính toán dự đoán cấu hình liên kết và ái lực tương đối của các phối tử với một mục tiêu đại phân tử và sử dụng các dự đoán này để ưu tiên các phân tử ứng cử viên.

Scope

Bao gồm vấn đề neo đậu trong việc dự đoán tư thế và ái lực liên kết, các thuật toán tìm kiếm cấu hình, các hàm tính điểm và những hạn chế của chúng, cũng như sàng lọc ảo dựa trên cấu trúc và dựa trên phối tử của các thư viện hợp chất. Tập trung vào các ứng dụng thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính.

Core questions

• Làm thế nào để tìm kiếm và dự đoán tư thế liên kết của phối tử trong vị trí mục tiêu?
• Các hàm tính điểm ước tính ái lực liên kết như thế nào, và tại sao chúng không hoàn hảo?
• Sàng lọc ảo phân loại các thư viện lớn một cách hiệu quả như thế nào?
• Khi nào thì các phương pháp dựa trên cấu trúc so với dựa trên phối tử là phù hợp?

Key theories

Tạo và tính điểm tư thế

Neo đậu phân tách dự đoán liên kết thành việc tìm kiếm các tư thế phối tử khả thi và tính điểm chúng bằng một hàm xấp xỉ cân bằng độ chính xác với tốc độ cần thiết để sàng lọc nhiều phân tử.

Phân loại sàng lọc ảo

Xếp hạng tính toán lọc các thư viện lớn thành một tập hợp các ứng cử viên đầy hứa hẹn có thể xử lý được để thử nghiệm thực nghiệm, sử dụng neo đậu dựa trên cấu trúc hoặc tương đồng dựa trên phối tử.

Clinical relevance

Neo đậu và sàng lọc ảo là các công cụ cốt lõi của việc khám phá thuốc dựa trên cấu trúc, giúp xác định và ưu tiên các hợp chất hit và lead, cũng như hợp lý hóa sự liên kết, từ đó tập trung các chiến dịch thử nghiệm tốn kém.

History

Bắt đầu với chương trình DOCK của Kuntz vào đầu những năm 1980, neo đậu đã phát triển song song với sự gia tăng của các cơ sở dữ liệu cấu trúc và sức mạnh tính toán; các hàm tính điểm và giao thức sàng lọc ảo trở thành trung tâm của việc khám phá dược phẩm từ những năm 1990 trở đi.

Debates

Độ tin cậy của các hàm tính điểm

Các hàm tính điểm đánh đổi sự chặt chẽ về vật lý để lấy tốc độ và thường chỉ xếp hạng các chất hoạt động tốt hơn một chút so với ngẫu nhiên về ái lực, do đó độ tin cậy dự đoán và các thực hành xác nhận tốt nhất của chúng vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Điểm neo đậu tốt có đảm bảo một chất liên kết mạnh không?

Không; các hàm tính điểm chỉ là xấp xỉ và dễ bị dương tính giả, vì vậy neo đậu được sử dụng tốt nhất để làm giàu và ưu tiên các ứng cử viên hơn là dự đoán chính xác ái lực mà không có xác nhận thực nghiệm.

Sự khác biệt giữa neo đậu và sàng lọc ảo là gì?

Neo đậu dự đoán cách một phối tử liên kết với một mục tiêu, trong khi sàng lọc ảo áp dụng neo đậu hoặc các mô hình khác trên một thư viện lớn để chọn các hợp chất cần thử nghiệm.