Các Nguyên Lý Thay Thế Đồng Cấu Sinh Học

Thay thế đồng cấu sinh học là chiến lược thay thế một nhóm hoặc phân đoạn hóa học bằng một nhóm hoặc phân đoạn khác có các tính chất vật lý hoặc hóa học tương tự, nhằm duy trì hoạt tính sinh học của phân tử trong khi cải thiện các đặc tính khác. Đây là một trong những chiến thuật được sử dụng rộng rãi nhất trong tối ưu hóa chất dẫn, cho phép các nhà hóa học thay đổi cấu trúc mà không từ bỏ mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính đang hoạt động.

Definition

Đồng cấu sinh học là một nhóm thế, nhóm hoặc phân đoạn có thể thay thế một nhóm khác trong một phân tử có hoạt tính sinh học trong khi tạo ra hoạt tính sinh học tương tự; thay thế đồng cấu sinh học là việc sử dụng có chủ ý các phép thay thế như vậy để duy trì hoạt tính trong khi sửa đổi các tính chất hóa lý, dược động học hoặc các tính chất khác.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm đồng cấu và sự mở rộng của nó sang đồng cấu sinh học, sự phân biệt giữa các đồng cấu sinh học cổ điển và không cổ điển, các mục tiêu thúc đẩy sự thay thế (hiệu lực, tính chọn lọc, độ ổn định trao đổi chất, độ hòa tan, khả năng cấp bằng sáng chế), và lý do đằng sau các phép thay thế phổ biến. Đây là tài liệu tham khảo và giáo dục về một nguyên tắc thiết kế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì làm cho hai nhóm trở thành đồng cấu sinh học, và điều này mở rộng ý tưởng cũ hơn về đồng cấu vật lý như thế nào?
• Các đồng cấu sinh học cổ điển và không cổ điển khác nhau như thế nào?
• Các nhà hóa học thường cố gắng cải thiện những tính chất nào khi họ thực hiện một phép thay thế đồng cấu sinh học?
• Tại sao một sự thay thế có thể duy trì hoạt tính trong một số ngữ cảnh nhưng không phải trong những ngữ cảnh khác?

Key concepts

• Đồng cấu
• Đồng cấu sinh học cổ điển
• Đồng cấu sinh học không cổ điển
• Tương đương nhóm chức
• Ổn định trao đổi chất
• Điều biến tính chất (độ hòa tan, tính ưa béo, tính thấm)
• Thay thế vòng và khung (scaffold hopping)
• Duy trì các tương tác chính

Mechanisms

Thay thế đồng cấu sinh học hoạt động vì hoạt tính sinh học phụ thuộc vào việc một phân tử thể hiện các đặc điểm phù hợp với mục tiêu của nó, do đó một nhóm có thể được hoán đổi cho một nhóm khác tái tạo các tương tác và hình dạng tổng thể quan trọng trong khi thay đổi các tính chất không ảnh hưởng đến sự gắn kết. Các đồng cấu sinh học cổ điển là các nguyên tử hoặc nhóm có hóa trị và đặc tính không gian hoặc điện tử tương tự; các đồng cấu sinh học không cổ điển là các nhóm ít tương tự rõ ràng hơn (bao gồm toàn bộ hệ thống vòng hoặc phân đoạn) nhưng vẫn bắt chước hình học, điện tử, liên kết hydro hoặc tính axit có liên quan của bản gốc. Các nhà hóa học sử dụng các phép thay thế này để chặn các vị trí chuyển hóa, điều chỉnh tính ưa béo, độ hòa tan hoặc ion hóa, điều chỉnh hiệu lực hoặc tính chọn lọc, hoặc chuyển sang không gian hóa học mới, đồng thời nhằm mục đích bảo toàn các tiếp xúc chính được nắm bắt bởi dược liệu. Liệu một sự thay thế có thành công hay không phụ thuộc vào ngữ cảnh, bởi vì sự đóng góp của một nhóm có thể bao gồm các hiệu ứng tinh tế mà một chất tương đương rõ ràng không tái tạo được.

Clinical relevance

Lý luận đồng cấu sinh học giải thích tại sao các loại thuốc được bán trên thị trường trong một nhóm có thể có chung hoạt tính nhưng khác nhau về độ ổn định, độ hòa tan hoặc tính chọn lọc thông qua các trao đổi cấu trúc nhỏ, và nó là cơ sở cho phần lớn cách các phân tử ứng cử viên được tinh chỉnh. Nội dung này là kiến thức nền tảng giáo dục về một nguyên tắc thiết kế hóa dược và không phải là hướng dẫn sử dụng lâm sàng của bất kỳ hợp chất nào.

Evidence & guidelines

Đồng cấu sinh học được ghi nhận trong các tài liệu tổng quan rộng rãi — các khảo sát toàn diện về các nhóm đồng cấu sinh học và lý do của chúng, và các tổng hợp sau này về các ứng dụng chiến thuật trong thiết kế thuốc — và trong các văn bản tham khảo hóa dược tiêu chuẩn. Đây là các nguyên tắc thiết kế phương pháp luận hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Ý tưởng về đồng cấu — các nhóm có sự sắp xếp electron tương tự hoạt động tương tự — bắt nguồn từ hóa lý đầu thế kỷ XX và được mở rộng sang sinh học dưới dạng 'đồng cấu sinh học' để mô tả các nhóm thế duy trì hoạt tính sinh học. Trong nửa sau của thế kỷ, khái niệm này mở rộng từ các đồng cấu cổ điển, phù hợp hóa trị sang các phép thay thế không cổ điển bao gồm toàn bộ phân đoạn và vòng. Các tổng quan toàn diện vào những năm 1990 và một lần nữa vào khoảng năm 2011 đã phân loại các đồng cấu sinh học có sẵn và các ứng dụng chiến thuật của chúng, củng cố cách tiếp cận này như một công cụ tối ưu hóa chất dẫn cốt lõi.

Key figures

• Irving Langmuir
• Harris Friedman
• George Patani
• Edmond LaVoie
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• patani-lavoie-1996
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Đồng cấu sinh học là gì?

Đó là một nhóm hoặc phân đoạn hóa học có thể thay thế một nhóm khác trong một phân tử thuốc trong khi duy trì hoạt tính sinh học tương tự, bởi vì nó tái tạo các tương tác và hình dạng quan trọng cho sự gắn kết. Các nhà hóa học sử dụng các phép thay thế như vậy để cải thiện các tính chất như độ ổn định trao đổi chất hoặc độ hòa tan mà không làm mất hoạt tính.

Sự khác biệt giữa đồng cấu sinh học cổ điển và không cổ điển là gì?

Các đồng cấu sinh học cổ điển là các nguyên tử hoặc nhóm đơn giản có hóa trị và tính chất không gian hoặc điện tử tương tự; các đồng cấu sinh học không cổ điển là các nhóm ít tương tự rõ ràng hơn — đôi khi là toàn bộ vòng hoặc phân đoạn — nhưng vẫn bắt chước hình học, điện tử, liên kết hydro hoặc tính axit có liên quan của nhóm mà chúng thay thế.