Dược học gen trong Ung thư học

Dược học gen trong ung thư học mang tính đặc thù vì có hai bộ gen định hình đáp ứng thuốc: bộ gen di truyền (dòng mầm) của bệnh nhân, chi phối cách các thuốc chống ung thư được chuyển hóa và cách các mô chủ dung nạp chúng, và bộ gen mắc phải (soma) của khối u, ảnh hưởng đến việc thuốc có tác động lên mục tiêu của nó hay không và liệu sự kháng thuốc có xuất hiện hay không. Sự biến đổi dòng mầm trong các enzyme như thiopurine S-methyltransferase, NUDT15 và dihydropyrimidine dehydrogenase có liên quan đến nguy cơ độc tính nghiêm trọng từ các hóa trị liệu thông thường, khiến đây trở thành một trong những lĩnh vực được ứng dụng nhiều nhất của dược học gen.

Definition

Dược học gen trong ung thư học là nghiên cứu về cách các biến đổi di truyền (dòng mầm) và biến đổi gen mắc phải của khối u (soma) cùng nhau xác định hiệu quả, sự kháng thuốc và độc tính của liệu pháp chống ung thư.

Scope

Mục này đề cập đến vai trò kép của biến đổi dòng mầm và soma trong đáp ứng thuốc điều trị ung thư, các mối quan hệ gen-thuốc dòng mầm chính ảnh hưởng đến độc tính hóa trị liệu (thiopurine, fluoropyrimidine và hoạt hóa tamoxifen), và sự phân biệt khái niệm giữa dự đoán độc tính trên vật chủ và dự đoán đáp ứng của khối u. Nó coi dược học gen ung thư là một chủ đề khái niệm và không phải là nguồn hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Biến đổi dòng mầm và soma khác nhau như thế nào trong việc dự đoán đáp ứng thuốc điều trị ung thư?
• Những biến thể dòng mầm nào có liên quan đến độc tính hóa trị liệu nghiêm trọng, và thông qua những enzyme nào?
• Kiểu gen khối u định hình hiệu quả và sự xuất hiện của kháng thuốc như thế nào?
• Tại sao ung thư học lại là một trong những lĩnh vực được ứng dụng nhiều nhất của dược học gen lâm sàng?

Key concepts

• Biến đổi dòng mầm so với soma
• TPMT và NUDT15 trong độc tính thiopurine
• DPYD trong độc tính fluoropyrimidine
• CYP2D6 và hoạt hóa tamoxifen
• Độc tính trên vật chủ so với đáp ứng của khối u
• Kháng thuốc mắc phải

Mechanisms

Đáp ứng thuốc chống ung thư trong ung thư học được xác định bởi hai bộ gen hoạt động thông qua các con đường khác nhau. Bộ gen dòng mầm kiểm soát các enzyme hoạt hóa, bất hoạt và loại bỏ các thuốc gây độc tế bào và thuốc nhắm mục tiêu, do đó các biến thể giảm chức năng di truyền có thể gây tích lũy độc hại của thuốc hoặc các chất chuyển hóa hoạt động của nó: hoạt tính thiopurine S-methyltransferase hoặc NUDT15 thấp làm tăng nguy cơ suy tủy từ thiopurine, hoạt tính dihydropyrimidine dehydrogenase giảm làm tăng nguy cơ độc tính nghiêm trọng từ fluoropyrimidine, và hoạt tính CYP2D6 chi phối sự chuyển đổi tamoxifen thành chất chuyển hóa hoạt động của nó. Ngược lại, bộ gen soma của khối u xác định liệu mục tiêu phân tử của thuốc có hiện diện và hoạt động hay không và liệu các biến đổi gây kháng thuốc có phát sinh trong quá trình điều trị hay không. Do đó, dự đoán độc tính trên vật chủ chủ yếu dựa vào kiểu gen dòng mầm, trong khi dự đoán hiệu quả và kháng thuốc thường phụ thuộc vào hồ sơ khối u (soma); cả hai lớp này phải được xem xét để hiểu đáp ứng trong liệu pháp điều trị ung thư.

Clinical relevance

Chủ đề này giúp các bác sĩ lâm sàng và học viên hiểu tại sao ung thư học phân biệt xét nghiệm dòng mầm để đánh giá nguy cơ độc tính với lập hồ sơ khối u để đánh giá hiệu quả, và tại sao một số cặp gen-thuốc dòng mầm lại nằm trong số những cặp có thể hành động nhất trong dược học gen. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục, mô tả cách các bằng chứng về đáp ứng thuốc điều trị ung thư được lý giải, và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các biến thể dược gen dòng mầm liên quan đến độc tính hóa trị liệu có tần suất khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, đó là lý do tại sao các hướng dẫn cho thiopurine và fluoropyrimidine tính đến sự phân bố alen đặc trưng theo quần thể; các biến đổi soma liên quan đến hiệu quả thay đổi theo loại khối u và khối u cá thể.

Evidence & guidelines

Ung thư học chứa một số khuyến nghị dược học gen lâm sàng được hỗ trợ tốt nhất: hướng dẫn thực hiện đề cập đến liều lượng thiopurine liên quan đến kiểu gen TPMT và NUDT15, liều lượng fluoropyrimidine liên quan đến kiểu gen DPYD, và ảnh hưởng của CYP2D6 đối với tamoxifen. Những khuyến nghị này được PharmGKB quản lý và được các hiệp hội thực hiện như CPIC chuyển đổi.

History

Ung thư học là một lĩnh vực sớm và hiệu quả cho dược học gen lâm sàng vì các thuốc gây độc tế bào có cửa sổ điều trị hẹp và độc tính giới hạn liều nghiêm trọng, do đó sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa của chúng có những hậu quả lâm sàng rõ rệt. Việc nhận biết thiếu hụt thiopurine S-methyltransferase và sau đó là các biến thể NUDT15 và dihydropyrimidine dehydrogenase đã liên kết các kiểu gen cụ thể với nguy cơ độc tính, trong khi sự phát triển của việc lập hồ sơ bộ gen khối u đã bổ sung khía cạnh soma mà hiện nay định nghĩa phần lớn các liệu pháp điều trị ung thư.

Debates

Dự đoán độc tính dòng mầm so với dự đoán hiệu quả soma

Dược học gen ung thư bao gồm hai ứng dụng riêng biệt — xét nghiệm dòng mầm để dự đoán độc tính trên vật chủ và lập hồ sơ khối u để dự đoán hiệu quả và kháng thuốc — và cách tích hợp những điều này về mặt khái niệm và hoạt động trong chăm sóc là một cuộc thảo luận đang diễn ra.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

Tại sao dược học gen ung thư liên quan đến hai bộ gen?

Bộ gen di truyền (dòng mầm) của bệnh nhân xác định cách các thuốc chống ung thư được chuyển hóa và dung nạp, trong khi bộ gen mắc phải (soma) của khối u xác định liệu thuốc có tác dụng hay không và liệu sự kháng thuốc có phát triển hay không, do đó cả hai đều định hình đáp ứng.

Những gen dòng mầm nào có liên quan đến độc tính hóa trị liệu?

Các biến thể trong TPMT và NUDT15 có liên quan đến độc tính thiopurine, DPYD đến độc tính fluoropyrimidine, và hoạt tính CYP2D6 ảnh hưởng đến sự hoạt hóa tamoxifen, khiến chúng trở thành một trong những mối quan hệ gen-thuốc dòng mầm được thiết lập nhất trong ung thư học.