Dược học di truyền ở trẻ em

Dược học di truyền ở trẻ em nghiên cứu cách các biến thể di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển và đích tác dụng của thuốc biểu hiện như thế nào trong bối cảnh phát triển liên tục của thời thơ ấu. Từ trẻ sơ sinh đến thanh thiếu niên, hoạt động của các enzyme như họ cytochrome P450 và các enzyme liên hợp tuân theo các quỹ đạo trưởng thành, do đó kiểu hình đáp ứng thuốc được tạo ra bởi một kiểu gen nhất định không cố định mà thay đổi khi trẻ lớn lên. Lĩnh vực này nghiên cứu sự tương tác giữa kiểu gen và sự phát triển cá thể.

Definition

Dược học di truyền ở trẻ em là nghiên cứu về cách các yếu tố di truyền quyết định đáp ứng thuốc tương tác với những thay đổi phát triển trong biểu hiện và hoạt động của các enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển và đích tác dụng trên khắp giai đoạn sơ sinh, thơ ấu và thanh thiếu niên để định hình sự phơi nhiễm và tác dụng của thuốc.

Scope

Mục này bao gồm quy định phát triển (ontogenic) của các con đường xử lý thuốc, sự không nhất quán giữa kiểu gen và kiểu hình quan sát được ở các độ tuổi khác nhau, và các mối quan hệ gen-thuốc nhi khoa chính được đề cập trong các hướng dẫn thực hiện, bao gồm thiopurine trong bệnh bạch cầu ở trẻ em. Nó coi dược học di truyền nhi khoa là một chủ đề về phương pháp luận và khái niệm, không phải là hướng dẫn lâm sàng hoặc liều lượng.

Core questions

• Sự trưởng thành của các enzyme chuyển hóa thuốc làm thay đổi kiểu hình được dự đoán bởi kiểu gen của trẻ như thế nào?
• Ở giai đoạn phát triển nào thì kiểu gen trở thành yếu tố quyết định chính của đáp ứng thuốc?
• Những cặp gen-thuốc nhi khoa nào có đủ bằng chứng để hướng dẫn giải thích, và những cặp nào được ngoại suy từ người lớn?
• Sự phát triển cá thể làm phức tạp việc chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình vốn ổn định hơn ở người lớn như thế nào?

Key concepts

• Dược lý học phát triển
• Sự phát triển cá thể của các enzyme cytochrome P450
• Sự không nhất quán kiểu gen-kiểu hình trong giai đoạn đầu đời
• Dược động học trưởng thành
• TPMT và NUDT15 trong đáp ứng thiopurine
• Ngoại suy từ bằng chứng người lớn

Mechanisms

Sự phân bố thuốc ở trẻ em được định hình bởi những thay đổi phụ thuộc vào tuổi tác trong thành phần cơ thể, chức năng cơ quan và đặc biệt là sự biểu hiện của các enzyme chuyển hóa thuốc và chất vận chuyển. Nhiều enzyme cytochrome P450 và enzyme pha II có mức độ thấp hoặc không có khi sinh và tăng dần đến, hoặc tạm thời vượt quá, hoạt động của người lớn trong vài tháng đến vài năm; một số con đường tuân theo các chuyển đổi biểu hiện riêng biệt trong giai đoạn sơ sinh. Do đó, một biến thể dược học di truyền được đọc dựa trên nền tảng phát triển này: một alen giảm chức năng có thể không quan trọng khi enzyme liên quan chưa được biểu hiện và trở nên quan trọng hơn khi nó trưởng thành. Khi hoạt động của một enzyme chủ yếu được xác định về mặt di truyền và ổn định về mặt phát triển, chẳng hạn như thiopurine S-methyltransferase, việc giải thích dựa trên kiểu gen có thể được chuyển giao trực tiếp hơn từ người lớn sang trẻ em, đó là lý do tại sao dược học di truyền thiopurine là một ví dụ nhi khoa được phát triển tốt.

Clinical relevance

Chủ đề này giúp các bác sĩ lâm sàng và học viên hiểu tại sao kết quả dược học di truyền nhi khoa được giải thích cùng với giai đoạn phát triển của trẻ và tại sao bằng chứng gen-thuốc ở người lớn không phải lúc nào cũng có thể được áp dụng nguyên vẹn cho trẻ em. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục: nó giải thích cách bằng chứng đáp ứng thuốc nhi khoa được tạo ra và lý luận về nó và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Tần số alen dược gen ở trẻ em phản ánh tần số của quần thể nguồn của chúng, nhưng biểu hiện lâm sàng của một biến thể phụ thuộc vào giai đoạn phát triển; bằng chứng dược học di truyền nhi khoa tập trung vào một vài lĩnh vực điều trị, với bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính ở trẻ em và liệu pháp thiopurine là một trong những lĩnh vực được nghiên cứu nhiều nhất.

Evidence & guidelines

Hướng dẫn thực hiện cho một số cặp gen-thuốc được thông báo bởi dữ liệu nhi khoa, đáng chú ý nhất là liều thiopurine liên quan đến kiểu gen TPMT và NUDT15, trong khi đối với nhiều loại thuốc khác, các khuyến nghị nhi khoa được ngoại suy từ các nghiên cứu ở người lớn vì các thử nghiệm dược học di truyền nhi khoa chuyên biệt còn hạn chế. PharmGKB và các hiệp hội thực hiện quản lý các bằng chứng cơ bản.

History

Liệu pháp thuốc nhi khoa từ lâu đã được mô tả theo tỷ lệ trọng lượng cơ thể của liều người lớn, nhưng dược lý học phát triển đã xác định rằng sự trưởng thành của các con đường xử lý thuốc là không tuyến tính và đặc hiệu theo con đường. Khi sự biến đổi dược học di truyền dòng mầm được mô tả, lĩnh vực này đã nhận ra rằng kiểu gen và sự phát triển cá thể cùng nhau xác định đáp ứng ở trẻ em, và dược học di truyền thiopurine trong bệnh bạch cầu ở trẻ em đã trở thành một thành công dịch thuật ban đầu.

Debates

Các khuyến nghị dược học di truyền ở người lớn có thể được ngoại suy cho trẻ em không?

Vì sự biểu hiện enzyme trưởng thành theo tuổi tác, tác dụng của một biến thể đối với đáp ứng thuốc có thể khác nhau giữa người lớn và trẻ nhỏ, do đó mức độ mà hướng dẫn gen-thuốc ở người lớn áp dụng trên các nhóm tuổi nhi khoa vẫn không chắc chắn và phụ thuộc vào sự ổn định phát triển của con đường liên quan.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Tại sao kiểu gen đáp ứng thuốc của trẻ có thể dự đoán một kiểu hình khác so với cùng kiểu gen ở người lớn?

Vì nhiều enzyme chuyển hóa thuốc trưởng thành dần dần sau khi sinh, hậu quả chức năng của một biến thể phụ thuộc vào lượng enzyme liên quan được biểu hiện ở giai đoạn phát triển của trẻ.

Ví dụ dược học di truyền nhi khoa nào được thiết lập nhất?

Liệu pháp thiopurine trong bệnh bạch cầu ở trẻ em, nơi kiểu gen TPMT và NUDT15 liên quan đến nguy cơ độc tính, là một trong những mối quan hệ gen-thuốc nhi khoa được phát triển nhất trong hướng dẫn thực hiện.