Tương tác thuốc và Dược động học

Fluoroquinolone nổi bật với khả năng sinh khả dụng đường uống cao và phân bố rộng khắp các mô, nhưng sự hấp thu của chúng bị giảm đáng kể do tạo phức chelat với các cation kim loại đa hóa trị, và một số tác nhân trong lịch sử đã ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của các thuốc dùng đồng thời. Dược động học và dược lực học của chúng được hiểu rõ nhất khi xem xét cùng nhau, vì nồng độ tương đối so với mầm bệnh quyết định cả hiệu quả và khả năng ngăn chặn sự kháng thuốc.

Definition

Dược động học của fluoroquinolone mô tả cách thuốc được hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, trong khi tương tác thuốc mô tả cách các chất dùng đồng thời (đáng chú ý là các cation đa hóa trị và một số cơ chất CYP) làm thay đổi mức độ phơi nhiễm fluoroquinolone hoặc mức độ phơi nhiễm của các thuốc khác.

Scope

Mục này bao gồm sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của fluoroquinolone; dược lực học phụ thuộc nồng độ hướng dẫn các mục tiêu phơi nhiễm; và các tương tác thuốc chính — tạo phức chelat với cation làm giảm hấp thu, ảnh hưởng đến một số cơ chất của cytochrome P450 như theophylline, và các nguy cơ cộng gộp như kéo dài khoảng QT. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không đưa ra liều lượng hoặc lời khuyên cá nhân hóa.

Core questions

• Tại sao các cation đa hóa trị (canxi, magiê, nhôm, sắt, kẽm) làm giảm hấp thu fluoroquinolone?
• Những đặc điểm nào làm cho fluoroquinolone phù hợp cho liệu pháp đường uống và nhắm mục tiêu mô?
• Những chỉ số dược lực học nào mô tả tốt nhất hiệu quả và sự ngăn chặn kháng thuốc của fluoroquinolone?
• Những tương tác nào phát sinh từ chuyển hóa (ví dụ, theophylline) hoặc dược lực học cộng gộp (ví dụ, các tác dụng trên QT)?

Key concepts

• Sinh khả dụng đường uống và khả năng thâm nhập mô
• Tạo phức chelat với cation (Ca, Mg, Al, Fe, Zn)
• Tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc nồng độ
• Các chỉ số dược lực học AUC/MIC và Cmax/MIC
• Thải trừ hỗn hợp qua thận và gan
• Tương tác cytochrome P450 (ví dụ, theophylline)
• Các tác dụng cộng gộp trên khoảng QT

Mechanisms

Hầu hết các fluoroquinolone được hấp thu tốt qua đường uống và phân bố rộng rãi vào các mô và khoang nội bào, mang lại thể tích phân bố lớn và hỗ trợ việc sử dụng chống lại các mầm bệnh nội bào và mô sâu (Stein, 1996). Một tương tác hấp thu quan trọng là tạo phức chelat: các nhóm carboxyl và keto của nhân quinolone liên kết với các cation kim loại đa hóa trị, do đó việc dùng đồng thời với thuốc kháng axit, thực phẩm bổ sung khoáng chất hoặc muối sắt sẽ tạo thành các phức hợp khó hấp thu và làm giảm đáng kể sinh khả dụng (Owens & Ambrose, 2005). Sự thải trừ thay đổi tùy theo tác nhân giữa các con đường thận và gan. Về mặt dược lực học, fluoroquinolone tiêu diệt vi khuẩn theo cách phụ thuộc nồng độ, do đó các chỉ số phơi nhiễm như tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) và nồng độ đỉnh trên MIC (Cmax/MIC) mô tả cả hiệu quả và sự ngăn chặn các quần thể phụ kháng thuốc (Wispelwey, 2005). Một số tác nhân trong lịch sử đã ức chế các enzyme cytochrome P450 và làm tăng nồng độ của các cơ chất như theophylline, và một số có chung tiềm năng cộng gộp gây kéo dài khoảng QT với các thuốc khác ảnh hưởng đến QT (Owens & Ambrose, 2005).

Clinical relevance

Tương tác tạo phức chelat với cation và dược lực học phụ thuộc nồng độ là trọng tâm để hiểu cách đạt được mức độ phơi nhiễm fluoroquinolone và tại sao một số thuốc dùng đồng thời lại quan trọng, đó là lý do tại sao chúng được đưa vào giảng dạy dược lý và đánh giá bằng chứng. Mục này giải thích các nguyên tắc này cho mục đích giáo dục và không cung cấp lời khuyên về liều lượng, thời gian hoặc quản lý cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Khung dược động học-dược lực học và các mục tiêu phơi nhiễm được rút ra từ các đánh giá PK-PD của nhóm thuốc (Wispelwey, 2005; Stein, 1996), và các cân nhắc về tương tác và an toàn từ các đánh giá an toàn của nhóm thuốc (Owens & Ambrose, 2005). Đây là các tài liệu tham khảo về cơ chế và PK-PD chứ không phải là hướng dẫn về liều lượng; nên tham khảo trực tiếp nhãn sản phẩm và hướng dẫn hiện hành để có các khuyến nghị cụ thể.

History

Khi fluoroquinolone được sử dụng rộng rãi qua đường uống vào những năm 1980 và 1990, tương tác tạo phức chelat với cation và các tương tác dựa trên chuyển hóa (đáng chú ý là với theophylline) đã được mô tả, và phân tích PK-PD đã thiết lập AUC/MIC và Cmax/MIC làm các chỉ số liên kết mức độ phơi nhiễm với kết quả và sự ngăn chặn kháng thuốc — một khung đã ảnh hưởng đến sự phát triển và chiến lược liều lượng sau này trên toàn nhóm thuốc.

Key figures

• Brian Wispelwey
• Gary E. Stein
• Robert C. Owens

Seminal works

• wispelwey-2005
• stein-1996

Frequently asked questions

Tại sao thuốc kháng axit hoặc thực phẩm bổ sung khoáng chất có thể làm giảm hiệu quả của fluoroquinolone?

Fluoroquinolone tạo phức chelat với các cation kim loại đa hóa trị như canxi, magiê, nhôm, sắt và kẽm; khi dùng cùng nhau, chúng tạo thành các phức hợp khó hấp thu, làm giảm đáng kể lượng kháng sinh được hấp thu. Đây là một tương tác hấp thu được công nhận rộng rãi.

Những biện pháp dược lực học nào mô tả hoạt động của fluoroquinolone?

Vì sự tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc nồng độ, các chỉ số phơi nhiễm như AUC/MIC và Cmax/MIC được sử dụng để liên hệ mức độ phơi nhiễm thuốc với hiệu quả và sự ngăn chặn các quần thể phụ kháng thuốc.