Cơ chế phân tử của tác dụng thuốc
Cơ chế phân tử của tác dụng thuốc mô tả cách các loại thuốc tạo ra hiệu ứng của chúng bằng cách tương tác với các đích đại phân tử cụ thể trong cơ thể. Hầu hết các loại thuốc hoạt động bằng cách liên kết với các thụ thể, enzyme, kênh ion, chất vận chuyển hoặc protein liên kết với axit nucleic, và sự thay đổi kết quả trong hoạt động của đích đó sẽ lan truyền thành một phản ứng sinh lý hoặc sinh hóa. Lĩnh vực này định hướng nền tảng phân tử của dược lực học: hóa học của tương tác thuốc-đích và các nhóm đích chính mà qua đó các tác dụng điều trị và độc hại phát sinh.
Definition
Cơ chế phân tử của tác dụng thuốc là các tương tác lý hóa cụ thể giữa một loại thuốc và một đích đại phân tử xác định, cùng với các hậu quả tiếp theo của tương tác đó, giải thích cho tác dụng dược lý của thuốc.
Scope
Lĩnh vực này bao gồm các nhóm đích phân tử chính của thuốc và các phương thức mà thuốc làm thay đổi chức năng của chúng: ức chế hoặc kích hoạt enzyme, điều hòa hoặc phong tỏa kênh ion, can thiệp vào các con đường truyền tín hiệu (bao gồm tín hiệu liên kết với protein G và tyrosine kinase), và kiểm soát thụ thể hạt nhân theo hướng phối tử điều hòa phiên mã gen. Đây là một định hướng tham khảo về cơ sở phân tử của tác dụng thuốc, không phải là hướng dẫn lâm sàng về việc sử dụng bất kỳ loại thuốc nào.
Sub-topics
Core questions
- Thuốc liên kết với đích đại phân tử nào, và ở đâu trên đích đó nó tác động?
- Thuốc ức chế, kích hoạt hay điều hòa chức năng của đích bằng cách nào khác?
- Sự thay đổi hoạt động của đích chuyển thành phản ứng tế bào và sinh lý như thế nào?
- Tại sao các nhóm đích khác nhau (enzyme, kênh, thụ thể tín hiệu, thụ thể hạt nhân) lại tạo ra các tác dụng trên các thang thời gian khác nhau?
Key concepts
- Đích thuốc
- Liên kết thụ thể và ái lực
- Ức chế enzyme
- Điều hòa kênh ion
- Truyền tín hiệu
- Tác dụng của thụ thể hạt nhân (phiên mã)
- Chất chủ vận và chất đối kháng
- Tính chọn lọc và tác dụng ngoài đích
Mechanisms
Một loại thuốc phát huy tác dụng bằng cách liên kết với một đại phân tử đích và thay đổi hành vi của nó. Các nhóm đích chính hoạt động trên các thang thời gian khác nhau một cách đặc trưng. Các loại thuốc ức chế hoặc kích hoạt enzyme làm thay đổi tốc độ của một phản ứng được xúc tác, thay đổi nồng độ của một cơ chất hoặc sản phẩm. Các loại thuốc điều hòa kênh ion làm thay đổi dòng ion qua màng và do đó làm thay đổi tính kích thích của màng, thường trong vòng vài mili giây. Các loại thuốc tác động lên các thụ thể tín hiệu trên bề mặt tế bào — đặc biệt là các thụ thể liên kết với protein G và các thụ thể tyrosine kinase — kích hoạt các chuỗi phản ứng nội bào khuếch đại tín hiệu trong vài giây đến vài phút. Các loại thuốc liên kết với các thụ thể hạt nhân hoạt động như các phối tử làm thay đổi phiên mã gen, tạo ra các hiệu ứng xuất hiện trong vài giờ đến vài ngày vì chúng phụ thuộc vào sự tổng hợp các protein mới. Trong các nhóm này, mức độ tác dụng phụ thuộc vào ái lực và tính chọn lọc của tương tác thuốc-đích, và sự liên kết không mong muốn với các đích liên quan là nguyên nhân của nhiều tác dụng ngoài đích và tác dụng phụ (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Việc biết cơ chế phân tử của một loại thuốc giải thích tại sao các loại thuốc trong cùng một nhóm điều trị có thể có chung các tác dụng và hồ sơ tác dụng phụ, tại sao các tác dụng xuất hiện trên các thang thời gian khác nhau, và tại sao tính chọn lọc đối với một đích lại quan trọng đối với sự cân bằng giữa lợi ích và tác hại. Lĩnh vực này mô tả cách tác dụng của thuốc được hiểu ở cấp độ phân tử cho mục đích tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp hướng dẫn về liều lượng, kê đơn hoặc điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Các đích phân tử của các loại thuốc đã được đưa ra thị trường đã được phân loại trong các khảo sát nhóm đích, cho thấy rằng một số lượng tương đối nhỏ các họ đích chiếm phần lớn các loại thuốc đã được phê duyệt (Overington 2006). Mối quan hệ giữa cơ chế liên kết (ví dụ, cạnh tranh thuận nghịch so với liên kết cộng hóa trị hoặc liên kết thuận nghịch chậm) và thành công điều trị được thảo luận trong các tài liệu dược lý cơ chế (Swinney 2004). Các sách giáo khoa dược lý tiêu chuẩn hệ thống hóa khung các nhóm đích được sử dụng ở đây (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
Ý tưởng rằng thuốc tác động lên các đích phân tử cụ thể đã phát triển từ khái niệm thụ thể của Langley và Ehrlich vào đầu thế kỷ XX và trưởng thành khi hóa sinh của enzyme, kênh màng, chuỗi tín hiệu và thụ thể hạt nhân được nghiên cứu trong suốt thế kỷ XX. Đến thời đại thiết kế thuốc hợp lý, tư duy nhóm đích đã trở thành khung tổ chức của dược lực học, và các khảo sát về các loại thuốc đã được phê duyệt xác nhận rằng hầu hết chúng hoạt động thông qua một tập hợp hạn chế các họ đích đại phân tử (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- Các loại đích phân tử chính mà thuốc tác động là gì?
- Các nhóm chính là enzyme, kênh ion, thụ thể tín hiệu trên bề mặt tế bào (như thụ thể liên kết với protein G và thụ thể tyrosine kinase), thụ thể hạt nhân và chất vận chuyển. Một loại thuốc nhất định thường phát huy tác dụng chính thông qua một trong số này.
- Tại sao một số loại thuốc tác dụng trong vài giây trong khi những loại khác mất vài ngày?
- Thang thời gian tuân theo nhóm đích: các tác dụng của kênh ion và thụ thể tín hiệu xuất hiện nhanh chóng vì chúng thay đổi các phân tử hiện có, trong khi các loại thuốc tác động lên thụ thể hạt nhân hoạt động bằng cách thay đổi phiên mã gen, do đó tác dụng của chúng phụ thuộc vào quá trình tổng hợp protein mới chậm hơn.