Sự phát triển, hoạt hóa tế bào T và giới hạn MHC

Tế bào lympho T phát triển trong tuyến ức, nơi các tế bào tiền thân sắp xếp lại gen thụ thể tế bào T của chúng và trải qua một quá trình chọn lọc nghiêm ngặt nhằm giữ lại các đặc hiệu hữu ích và loại bỏ những tế bào tự phản ứng nguy hiểm. Các tế bào T trưởng thành chỉ nhận diện kháng nguyên dưới dạng peptide được trình diện bởi các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu — hiện tượng giới hạn MHC — và trở nên hoạt hóa khi sự nhận diện này đi kèm với các tín hiệu đồng kích thích từ các tế bào trình diện kháng nguyên.

Definition

Sự phát triển tế bào T là quá trình biệt hóa ở tuyến ức của các tế bào tiền thân lympho thành các tế bào T CD4 và CD8 trưởng thành thông qua sự sắp xếp lại và chọn lọc gen thụ thể tế bào T; giới hạn MHC là yêu cầu thụ thể tế bào T phải nhận diện peptide kháng nguyên gắn với phân tử MHC của bản thân; và hoạt hóa là quá trình mà sự nhận diện kháng nguyên cộng với đồng kích thích thúc đẩy một tế bào T non tăng sinh và biệt hóa.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự phát triển tế bào T ở tuyến ức, chọn lọc dương tính và âm tính, cơ sở của giới hạn MHC, và logic tín hiệu của sự hoạt hóa tế bào T, bao gồm yêu cầu đồng kích thích. Đây là một mục tham khảo cơ chế trong miễn dịch thích ứng và không đề cập đến chẩn đoán hoặc điều trị.

Core questions

• Tuyến ức định hình kho tế bào T vừa hữu ích vừa dung nạp bản thân như thế nào?
• Điều gì phân biệt chọn lọc dương tính với chọn lọc âm tính?
• Tại sao tế bào T chỉ nhận diện kháng nguyên trong bối cảnh các phân tử MHC?
• Những tín hiệu nào cần thiết để hoạt hóa một tế bào T non, và tại sao đồng kích thích lại cần thiết?

Key concepts

• Chọn lọc dương tính ở tuyến ức
• Chọn lọc âm tính ở tuyến ức (loại bỏ dòng vô tính)
• Tế bào tuyến ức dương tính kép và dương tính đơn
• Cam kết dòng CD4 và CD8
• Giới hạn MHC lớp I và lớp II
• Tín hiệu thụ thể tế bào T
• Đồng kích thích (tín hiệu 2) và mô hình hai tín hiệu
• Dung nạp trung tâm

Key theories

Giới hạn MHC

Sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T bị giới hạn bởi peptide được trình diện bởi các phân tử MHC của bản thân, như được Zinkernagel và Doherty chứng minh, giải thích tại sao thụ thể tế bào T đồng nhận diện peptide và MHC.

Mechanisms

Các tế bào tiền thân có nguồn gốc từ tủy xương đi vào tuyến ức và sắp xếp lại các gen thụ thể tế bào T, tạo ra các tế bào tuyến ức dương tính kép biểu hiện cả CD4 và CD8. Chọn lọc dương tính giữ lại các tế bào tuyến ức có thụ thể gắn với MHC của bản thân với ái lực phù hợp, đảm bảo giới hạn MHC và thúc đẩy sự cam kết với dòng CD4 (giới hạn MHC lớp II) hoặc CD8 (giới hạn MHC lớp I); chọn lọc âm tính loại bỏ các tế bào tuyến ức có thụ thể gắn với peptide-MHC của bản thân quá mạnh, củng cố dung nạp trung tâm [klein-2014]. Các tế bào T non trưởng thành lưu thông và nhận diện peptide-MHC trên các tế bào trình diện kháng nguyên thông qua thụ thể tế bào T; sự hoạt hóa hiệu quả đòi hỏi một tín hiệu đồng kích thích thứ hai (ví dụ thông qua CD28), với các cytokine cung cấp tín hiệu thứ ba định hình sự biệt hóa. Nếu không có đồng kích thích, sự nhận diện kháng nguyên có xu hướng tạo ra trạng thái không phản ứng (anergy) hơn là một phản ứng đầy đủ [smith-garvin-2009][janeway-textbook].

Clinical relevance

Các cơ chế này là nền tảng của sự thải ghép, suy giảm miễn dịch tế bào T, một số bệnh tự miễn và cơ sở cho các liệu pháp nhắm mục tiêu vào đồng kích thích hoặc tín hiệu tế bào T. Nội dung được cung cấp cho mục đích tham khảo khái niệm và giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Sự nhận ra rằng tế bào T chỉ nhìn thấy kháng nguyên cùng với MHC của bản thân đã được Zinkernagel và Doherty thiết lập vào năm 1974 và được công nhận bằng giải Nobel năm 1996. Các công trình tiếp theo về chọn lọc tuyến ức đã làm rõ cách chọn lọc dương tính và âm tính cùng nhau xây dựng một kho tế bào T giới hạn bản thân và dung nạp bản thân, và mô hình hai tín hiệu đã chính thức hóa yêu cầu đồng kích thích trong hoạt hóa tế bào T [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014].

Debates

Ngưỡng ái lực nào phân tách chọn lọc dương tính với chọn lọc âm tính?

Kết quả chọn lọc phụ thuộc vào cường độ và chất lượng tín hiệu thụ thể tế bào T trong quá trình phát triển tuyến ức, nhưng ranh giới định lượng chính xác giữa các tín hiệu chọn lọc và loại bỏ vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Harald von Boehmer
• Kristin Hogquist
• Ludger Klein

Seminal works

• zinkernagel-doherty-1974
• klein-2014
• smith-garvin-2009

Frequently asked questions

Giới hạn MHC có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là thụ thể của tế bào T chỉ nhận diện một peptide lạ khi peptide đó được trình diện bởi các phân tử MHC của chính cơ thể, do đó thụ thể thực sự đồng nhận diện peptide và MHC của bản thân cùng lúc.

Tại sao sự hoạt hóa tế bào T cần hai tín hiệu?

Sự nhận diện peptide-MHC cung cấp tính đặc hiệu (tín hiệu một), nhưng một tín hiệu đồng kích thích (tín hiệu hai) cũng cần thiết cho sự hoạt hóa hoàn toàn; sự nhận diện kháng nguyên mà không có đồng kích thích có xu hướng làm bất hoạt tế bào T, giúp ngăn chặn các phản ứng không phù hợp với bản thân.