Thụ thể nhân và Hiệu ứng phiên mã gen

Thụ thể nhân là các protein nội bào hoạt động như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử: khi một chất truyền tin ưa lipid như steroid, hormone tuyến giáp hoặc phối tử có nguồn gốc từ vitamin liên kết với chúng, chúng sẽ thay đổi quá trình phiên mã của các gen cụ thể. Do đó, các loại thuốc nhắm vào thụ thể nhân hoạt động bằng cách thay đổi các protein mà tế bào tạo ra. Vì hiệu ứng của chúng phụ thuộc vào việc tổng hợp các protein mới, các loại thuốc này thường tác dụng chậm, trong vòng vài giờ đến vài ngày, trái ngược với tác dụng nhanh chóng của các loại thuốc tác động lên kênh và thụ thể tín hiệu.

Definition

Thụ thể nhân là một yếu tố phiên mã nội bào, được kích hoạt bởi phối tử; tác dụng của thuốc thông qua thụ thể nhân là sự thay đổi phiên mã gen mục tiêu sau khi thuốc liên kết với thụ thể đó và thay đổi tương tác của nó với DNA và các yếu tố điều hòa phiên mã.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các loại thuốc tác động thông qua thụ thể nhân: sự liên kết của phối tử với các thụ thể nội bào, sự tuyển mộ các đồng hoạt hóa hoặc đồng ức chế tại các yếu tố đáp ứng DNA, và sự thay đổi sau đó trong phiên mã gen. Nó coi dược lý thụ thể nhân như một cơ chế phân tử của tác dụng thuốc để tham khảo, và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng về bất kỳ loại thuốc nào nhắm vào thụ thể nhân.

Core questions

• Thuốc liên kết với thụ thể nhân nào, và đó là thụ thể steroid, tuyến giáp hay thụ thể mồ côi được nhận nuôi?
• Sự liên kết của phối tử có tuyển mộ các đồng hoạt hóa (kích hoạt phiên mã) hay các đồng ức chế (ức chế phiên mã) không?
• Những yếu tố đáp ứng và gen mục tiêu nào được điều hòa do kết quả đó?
• Tại sao yêu cầu tổng hợp protein mới làm cho hiệu ứng chậm khởi phát và chậm kết thúc?

Key concepts

• Yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử
• Yếu tố đáp ứng hormone
• Tuyển mộ đồng hoạt hóa và đồng ức chế
• Thụ thể hormone steroid
• Thụ thể mồ côi được nhận nuôi
• Tác dụng genomic (phiên mã)
• Khởi phát và kết thúc tác dụng chậm

Mechanisms

Các thụ thể nhân có cấu trúc mô-đun với một miền liên kết phối tử và một miền liên kết DNA. Một phối tử ưa lipid đi qua màng tế bào và liên kết với miền liên kết phối tử của thụ thể, làm thay đổi cấu hình của nó. Thụ thể được kích hoạt liên kết với các trình tự DNA cụ thể (yếu tố đáp ứng) tại các gen mục tiêu và tuyển mộ các phức hợp đồng hoạt hóa hoặc đồng ức chế, chúng tái cấu trúc chromatin và tham gia vào bộ máy phiên mã để tăng hoặc giảm phiên mã của các gen đó. Quá trình phiên mã bị thay đổi làm thay đổi bổ sung protein của tế bào, tạo ra hiệu ứng dược lý. Bởi vì điều này phụ thuộc vào phiên mã và dịch mã, phản ứng phát triển trong vài giờ đến vài ngày và kéo dài sau khi thuốc không còn cho đến khi các protein bị ảnh hưởng được thay thế — một đặc điểm nổi bật phân biệt tác dụng thuốc genomic với các hiệu ứng nhanh chóng của thuốc kênh và thụ thể bề mặt (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Các loại thuốc nhắm vào thụ thể nhân bao gồm các nhóm quan trọng tác động thông qua thụ thể steroid, tuyến giáp và các thụ thể liên quan, và tác dụng chậm, phụ thuộc vào phiên mã của chúng giải thích cả sự khởi phát chậm và tác dụng kéo dài của chúng. Việc biết rằng cơ chế là phiên mã giúp giải thích tại sao lợi ích và tác dụng phụ có thể mất thời gian để xuất hiện. Chủ đề này mô tả cơ sở phân tử của các loại thuốc thụ thể nhân để tham khảo và giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Cấu trúc và phân loại của siêu họ thụ thể nhân được trình bày trong các bài đánh giá cơ bản (Mangelsdorf 1995), và vai trò của họ này như một nguồn mục tiêu thuốc được tóm tắt trong các bài đánh giá dược lý (Moore 2006). Các khảo sát về lớp mục tiêu đặt thụ thể nhân vào trong số các họ mục tiêu thuốc đã được thiết lập (Overington 2006), và các văn bản dược lý tiêu chuẩn mô tả cơ chế phiên mã của các tác nhân này (Brunton 2018).

History

Kỷ nguyên phân tử của dược lý thụ thể nhân bắt đầu với việc nhân bản các thụ thể hormone steroid và tuyến giáp vào những năm 1980, điều này đã tiết lộ một siêu họ lớn các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử có liên quan, bao gồm nhiều thụ thể mồ côi ban đầu mà phối tử của chúng sau này đã được xác định (Mangelsdorf 1995). Khung này đã định hình lại tác dụng của hormone và vitamin như là sự điều hòa gen được kiểm soát bởi phối tử và định nghĩa thụ thể nhân là một lớp mục tiêu thuốc riêng biệt (Moore 2006).

Debates

Liệu các chất điều hòa thụ thể chọn lọc có thể tách biệt các hiệu ứng điều hòa gen có lợi khỏi các hiệu ứng có hại không?

Bởi vì một thụ thể nhân duy nhất điều hòa nhiều gen trong các mô khác nhau, các phối tử hoạt động như chất chủ vận ở một số mô và chất đối kháng ở các mô khác (chất điều hòa chọn lọc) được tìm kiếm để tách biệt các hiệu ứng mong muốn khỏi các hiệu ứng không mong muốn; mức độ hoàn toàn có thể đạt được điều này vẫn là một câu hỏi mở.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Tại sao các loại thuốc tác động lên thụ thể nhân lại tác dụng chậm?

Tác dụng của chúng phụ thuộc vào việc thay đổi phiên mã gen và sau đó tổng hợp các protein mới, quá trình này mất vài giờ đến vài ngày; điều này trái ngược với các loại thuốc tác động lên kênh hoặc thụ thể bề mặt làm thay đổi các phân tử hiện có và tác dụng trong vòng vài giây đến vài phút.

Thụ thể nhân thay đổi biểu hiện gen như thế nào một khi thuốc liên kết với nó?

Sự liên kết làm thay đổi hình dạng của thụ thể để nó gắn vào các yếu tố đáp ứng DNA cụ thể và tuyển mộ các protein đồng hoạt hóa hoặc đồng ức chế, sau đó chúng tăng hoặc giảm phiên mã của các gen liên quan.