Cơ chế hoạt động của hormone tuyến giáp

Hormone tuyến giáp hoạt động chủ yếu thông qua các thụ thể hormone tuyến giáp nhân (nuclear thyroid hormone receptors) đóng vai trò là các yếu tố phiên mã được điều hòa bởi phối tử: T3 liên kết với thụ thể, thụ thể này gắn vào các yếu tố đáp ứng tuyến giáp trong DNA, bật hoặc tắt các gen mục tiêu. Ngoài ra, các hoạt động không gen (non-genomic) nhanh hơn xảy ra tại màng tế bào và trong bào tương. Cùng với nhau, các cơ chế này liên kết một hormone duy nhất với những thay đổi rộng rãi, phối hợp trong biểu hiện gen và sinh lý tế bào.

Definition

Cơ chế hoạt động của hormone tuyến giáp là quá trình mà T3, chủ yếu thông qua các thụ thể hormone tuyến giáp nhân hoạt động như các yếu tố phiên mã, điều hòa biểu hiện gen mục tiêu, được bổ sung bởi tín hiệu không gen khởi phát từ màng tế bào.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ chế phân tử mà hormone tuyến giáp thay đổi hành vi tế bào: cấu trúc và các dạng đồng phân của thụ thể hormone tuyến giáp nhân, sự hợp tác của chúng với thụ thể retinoid X, vai trò của các đồng ức chế (corepressors) và đồng hoạt hóa (coactivators) trong việc bật và tắt gen, và các hoạt động không gen được công nhận bắt đầu từ màng tế bào. Đây là một tài liệu tham khảo về sinh lý học và phân tử và không đề cập đến các rối loạn kháng hormone trên lâm sàng.

Core questions

• T3 làm thay đổi biểu hiện gen thông qua các thụ thể nhân như thế nào?
• Các dạng đồng phân thụ thể và đối tác thụ thể retinoid X đóng vai trò gì?
• Các đồng ức chế và đồng hoạt hóa bật và tắt các gen mục tiêu như thế nào?
• Các hoạt động không gen của hormone tuyến giáp là gì và chúng khác nhau như thế nào?
• Một hormone tạo ra các hiệu ứng phối hợp, trên toàn mô như thế nào?

Key concepts

• Thụ thể hormone tuyến giáp nhân (TR-alpha, TR-beta)
• Các yếu tố đáp ứng tuyến giáp
• Sự dị nhị trùng hóa với thụ thể retinoid X (RXR)
• Các phức hợp đồng ức chế và đồng hoạt hóa
• Phiên mã được điều hòa bởi phối tử
• Hoạt động gen so với hoạt động không gen
• Tín hiệu khởi phát từ màng thông qua integrin alphaVbeta3

Mechanisms

Hormone T3 hoạt động đi vào nhân và liên kết với các thụ thể hormone tuyến giáp, được mã hóa bởi các gen TR-alpha và TR-beta và biểu hiện dưới dạng các dạng đồng phân đặc hiệu mô. Các thụ thể này, thường ở dạng dị nhị trùng (heterodimers) với thụ thể retinoid X, liên kết với các yếu tố đáp ứng tuyến giáp trong các vùng điều hòa của các gen mục tiêu. Ở trạng thái không có phối tử, thụ thể tuyển mộ các phức hợp đồng ức chế để ngăn chặn phiên mã; sự liên kết của T3 thay thế các phức hợp này bằng các phức hợp đồng hoạt hóa, kích hoạt phiên mã. Sự chuyển đổi này là cơ sở cho các hoạt động gen của hormone. Song song đó, các hoạt động không gen khởi phát tại màng plasma, bao gồm tín hiệu thông qua thụ thể integrin alphaVbeta3, và các hiệu ứng bào tương tạo ra các phản ứng nhanh hơn bổ sung cho chương trình phiên mã chậm hơn.

Clinical relevance

Cơ chế thụ thể giải thích tại sao hormone tuyến giáp tạo ra các hiệu ứng phối hợp, rộng rãi trên biểu hiện gen và tại sao sự phân bố các dạng đồng phân thụ thể định hình các đáp ứng đặc hiệu mô. Mục này là một tài liệu tham khảo về sinh lý học phân tử và không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị cho tình trạng kháng hormone tuyến giáp hoặc các tình trạng liên quan.

History

Việc nhân bản các thụ thể hormone tuyến giáp nhân vào những năm 1980, và sự công nhận rằng chúng là thành viên của cùng một họ với gen sinh ung thư virus v-erbA, đã thiết lập hoạt động của hormone tuyến giáp như một mô hình tín hiệu thụ thể nhân. Các công trình sau này đã xác định các dạng đồng phân TR-alpha và TR-beta, dị nhị trùng với thụ thể retinoid X, và sự chuyển đổi đồng ức chế-đồng hoạt hóa, trong khi các hoạt động không gen khởi phát từ màng tế bào được mô tả gần đây hơn.

Key figures

• Paul M. Yen
• Sheue-Yann Cheng
• Gregory A. Brent
• Paul J. Davis

Seminal works

• yen-2001
• cheng-2010
• brent-2012

Frequently asked questions

Hormone tuyến giáp thay đổi biểu hiện gen như thế nào?

T3 hoạt động liên kết với các thụ thể hormone tuyến giáp nhân gắn vào DNA; khi không có hormone, các thụ thể này ức chế các gen mục tiêu của chúng, và sự liên kết của hormone chuyển chúng sang kích hoạt phiên mã bằng cách trao đổi phức hợp đồng ức chế lấy phức hợp đồng hoạt hóa.

Sự khác biệt giữa hoạt động gen và hoạt động không gen là gì?

Các hoạt động gen hoạt động thông qua các thụ thể nhân điều hòa phiên mã gen và phát triển trong nhiều giờ, trong khi các hoạt động không gen được khởi phát tại màng tế bào hoặc trong bào tương và có thể tạo ra các phản ứng nhanh hơn mà không trực tiếp làm thay đổi phiên mã.