Điều biến và Phong tỏa Kênh Ion

Các kênh ion là protein màng tạo thành các lỗ có cổng cho phép các ion như natri, kali, canxi và clorua chảy qua màng tế bào. Bởi vì dòng ion thiết lập tính hưng phấn của màng, các loại thuốc phong tỏa hoặc điều biến kênh có thể thay đổi sự dẫn truyền của dây thần kinh và cơ, nhịp tim, và sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh và hormone — thường là trong vòng vài mili giây. Các loại thuốc tác động lên kênh là một nhóm tác nhân chính được sử dụng trong tim mạch học, thần kinh học và gây mê.

Definition

Điều biến kênh ion là sự thay đổi dòng ion qua một kênh màng do một loại thuốc gây ra, loại thuốc này hoặc làm tắc nghẽn lỗ dẫn truyền (phong tỏa) hoặc thay đổi hành vi đóng mở của kênh, từ đó thay đổi tính hưng phấn của màng và phản ứng điện hoặc tiết của tế bào.

Scope

Chủ đề này đề cập đến cách các loại thuốc làm thay đổi chức năng của các kênh ion: phong tỏa hoàn toàn lỗ kênh, điều biến sự đóng mở (gating) của kênh, và liên kết phụ thuộc trạng thái ưu tiên các cấu hình kênh cụ thể. Nó phân biệt các kênh cổng điện thế với các kênh cổng phối tử và coi điều biến kênh là một cơ chế phân tử của tác dụng thuốc để tham khảo, mà không đưa ra hướng dẫn lâm sàng về bất kỳ loại thuốc tác động lên kênh nào.

Core questions

• Thuốc có phong tỏa vật lý lỗ kênh hay điều biến cách kênh đóng mở?
• Kênh là kênh cổng điện thế hay kênh cổng phối tử, và điều đó định hình tác dụng của thuốc như thế nào?
• Thuốc có ưu tiên liên kết với một trạng thái kênh cụ thể (nghỉ, mở, hoặc bất hoạt) không?
• Dòng ion thay đổi chuyển thành sự thay đổi tính hưng phấn của dây thần kinh, cơ, hoặc mô tim như thế nào?

Key concepts

• Kênh ion cổng điện thế
• Kênh ion cổng phối tử
• Phong tỏa lỗ kênh
• Điều biến đóng mở
• Phong tỏa phụ thuộc trạng thái (phụ thuộc sử dụng)
• Bộ lọc chọn lọc kênh
• Tính hưng phấn của màng

Mechanisms

Các kênh ion mở và đóng (gating) để đáp ứng với điện thế, liên kết phối tử hoặc các kích thích khác, và bộ lọc chọn lọc của chúng xác định ion nào đi qua. Thuốc tác động lên các kênh theo hai cách rộng. Một chất phong tỏa lỗ kênh làm tắc nghẽn vật lý đường dẫn truyền, ngăn chặn dòng ion. Một chất điều biến liên kết ở nơi khác và làm thay đổi sự đóng mở của kênh — làm cho kênh có nhiều khả năng mở hơn hoặc ít hơn, hoặc ổn định trạng thái bất hoạt. Nhiều chất phong tỏa quan trọng về mặt lâm sàng cho thấy sự phụ thuộc vào trạng thái hoặc sự sử dụng: chúng liên kết ưu tiên với các kênh đang mở hoặc bất hoạt, vì vậy chúng tác động mạnh hơn lên mô đang dẫn truyền nhanh, bảo vệ mô không hoạt động. Bởi vì điện thế màng và tính hưng phấn phụ thuộc trực tiếp vào dòng ion, ngay cả những thay đổi nhỏ trong khả năng sẵn có của kênh cũng nhanh chóng dẫn đến sự thay đổi dẫn truyền thần kinh, co cơ, nhịp tim, hoặc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và hormone (Hille 2001; Yu 2005; Sartiani 2017).

Clinical relevance

Các loại thuốc điều biến kênh là cơ sở của các nhóm thuốc chính được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim, động kinh, đau và tăng huyết áp, và để gây tê cục bộ. Sự phong tỏa phụ thuộc trạng thái giải thích tại sao một số loại thuốc này ưu tiên ảnh hưởng đến mô dẫn truyền nhanh hoặc mô bệnh. Chủ đề này mô tả cơ sở phân tử của các loại thuốc tác động lên kênh để tham khảo và giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Kiến trúc phân tử và phân loại của siêu họ kênh cổng điện thế mà thuốc nhắm đến được tóm tắt trong các đánh giá dược lý (Yu 2005), với phần trình bày chi tiết về các họ kênh cụ thể như các kênh hoạt hóa bởi siêu phân cực (Sartiani 2017). Các khảo sát về lớp mục tiêu xác nhận rằng các kênh ion là một phần đáng kể trong các mục tiêu thuốc được bán trên thị trường (Overington 2006), và các nền tảng sinh lý học được hệ thống hóa trong các văn bản tham khảo tiêu chuẩn (Hille 2001).

History

Sự hiểu biết về sinh lý học của các kênh ion đã phát triển từ mô tả Hodgkin-Huxley về điện thế hoạt động thần kinh vào những năm 1950, thông qua việc nhân bản phân tử và đặc điểm cấu trúc của các protein kênh, đến một bản đồ chi tiết về siêu họ kênh cổng điện thế (Yu 2005). Sự tiến triển này đã biến các kênh từ các dẫn truyền trừu tượng thành các mục tiêu phân tử xác định và làm rõ cách các chất phong tỏa và điều biến tác động lên chúng (Hille 2001).

Debates

Làm thế nào để đạt được tính chọn lọc mô tốt nhất với các chất phong tỏa kênh?

Bởi vì các phân nhóm kênh liên quan được biểu hiện trên nhiều mô, việc đạt được hiệu quả ở mô mục tiêu mà không có tác dụng không mong muốn ở nơi khác phụ thuộc vào sự liên kết phụ thuộc trạng thái hoặc sử dụng và vào tính chọn lọc phân nhóm, cả hai đều vẫn là những thách thức thiết kế trung tâm.

Seminal works

• yu-2005
• hille-2001

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa phong tỏa kênh và điều biến kênh là gì?

Một chất phong tỏa làm tắc nghẽn vật lý lỗ kênh để các ion không thể đi qua, trong khi một chất điều biến liên kết ở nơi khác và thay đổi mức độ dễ dàng kênh mở hoặc đóng mà không nhất thiết phải làm tắc nghẽn lỗ kênh.

Phong tỏa phụ thuộc sử dụng (phụ thuộc trạng thái) có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là thuốc liên kết ưu tiên với các kênh đang mở hoặc bất hoạt, vì vậy nó có tác dụng mạnh hơn trên mô đang dẫn truyền thường xuyên và tác dụng yếu hơn trên mô không hoạt động, điều này có thể cải thiện tính chọn lọc.