Can thiệp vào con đường truyền tín hiệu

Các tế bào chuyển đổi tín hiệu tại bề mặt thành các phản ứng bên trong thông qua các con đường truyền tín hiệu: một thụ thể phát hiện một chất truyền tin hóa học và kích hoạt một chuỗi các sự kiện nội bào khuếch đại và truyền tín hiệu. Nhiều loại thuốc hoạt động bằng cách đi vào các chuỗi này – với vai trò là chất chủ vận hoặc đối kháng tại các thụ thể bề mặt tế bào như thụ thể cặp đôi protein G, hoặc là chất ức chế các enzyme truyền tín hiệu như protein kinase. Bằng cách can thiệp vào quá trình truyền tín hiệu, một loại thuốc có thể định hình lại phản ứng của tế bào với môi trường trong vài giây đến vài phút.

Definition

Can thiệp vào con đường truyền tín hiệu là sự thay đổi chuỗi tín hiệu nội bào của tế bào bởi một loại thuốc tác động tại một thụ thể truyền tín hiệu hoặc enzyme truyền tín hiệu, làm thay đổi các chất truyền tin thứ cấp và các yếu tố tác động hạ nguồn truyền tín hiệu ngoại bào thành một phản ứng tế bào.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các loại thuốc can thiệp vào quá trình truyền tín hiệu nội bào: tác động tại các thụ thể cặp đôi protein G và các chất truyền tin thứ cấp mà chúng kiểm soát, ức chế các kinase tyrosine và serine/threonine của thụ thể và nội bào, và ý tưởng rộng hơn về khuếch đại chuỗi và phản hồi. Nó coi sự can thiệp truyền tín hiệu là một cơ chế phân tử của tác dụng thuốc để tham khảo, không phải là hướng dẫn về việc sử dụng lâm sàng bất kỳ loại thuốc nào nhắm vào tín hiệu.

Core questions

• Thuốc tác động vào nút nào của con đường – thụ thể, bộ chuyển đổi (protein G), hay một enzyme hạ nguồn như kinase?
• Thuốc khởi đầu, khuếch đại, hay chặn tín hiệu?
• Những chất truyền tin thứ cấp và yếu tố tác động nào mang tín hiệu sau khi thuốc đã tác động?
• Sự khuếch đại chuỗi định hình mối quan hệ liều-đáp ứng và diễn biến thời gian của tác dụng như thế nào?

Key concepts

• Thụ thể cặp đôi protein G (GPCR)
• Thụ thể tyrosine kinase
• Chất truyền tin thứ cấp (cAMP, canxi, IP3)
• Khuếch đại tín hiệu
• Ức chế kinase
• Chủ vận và đối kháng
• Tín hiệu thiên vị
• Phản hồi âm tính

Mechanisms

Một thụ thể bề mặt khi liên kết với chất truyền tin sẽ thay đổi hình dạng và gắn kết với các đối tác nội bào, khởi động một chuỗi. Đối với các thụ thể cặp đôi protein G, thụ thể được kích hoạt sẽ bật các protein G dị tam phân điều hòa các enzyme tác động và kênh ion, tạo ra các chất truyền tin thứ cấp như cyclic AMP, inositol trisphosphate và canxi; một thụ thể được kích hoạt có thể bật nhiều protein G, do đó tín hiệu được khuếch đại. Các thụ thể tyrosine kinase thay vào đó sẽ dimer hóa và tự phosphoryl hóa, tuyển dụng các adaptor khởi động các chuỗi phosphoryl hóa. Thuốc can thiệp ở một số điểm: các chất chủ vận và đối kháng tại GPCRs khởi đầu hoặc chặn bước đầu tiên; các phân tử nhỏ có thể ức chế hoạt động xúc tác của các kinase thụ thể hoặc nội bào, làm dừng chuỗi tín hiệu hạ nguồn của thụ thể. Bởi vì các chuỗi tín hiệu được khuếch đại và định hình bởi phản hồi, mối quan hệ giữa sự chiếm giữ thuốc và phản ứng tế bào thường không tuyến tính, và một số phối tử chọn lọc gắn kết với các nhánh cụ thể của một con đường (tín hiệu thiên vị) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Các loại thuốc tác động lên quá trình truyền tín hiệu bao gồm phần lớn dược lý học, từ các chất chủ vận và đối kháng thụ thể được sử dụng trong nhiều chuyên khoa đến các chất ức chế kinase được sử dụng trong ung thư học và viêm. Hiểu được nơi một loại thuốc đi vào một chuỗi tín hiệu giúp giải thích phổ tác dụng của nó và cơ sở của một số tác dụng phụ. Chủ đề này mô tả cơ sở phân tử của các loại thuốc nhắm vào tín hiệu để tham khảo và giáo dục và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Các thụ thể cặp đôi protein G là một trong những mục tiêu thuốc được khai thác nhiều nhất, và kiến trúc tín hiệu của chúng được xem xét trong các tài liệu dược lý phân tử (Pierce 2002; Niswender 2010). Sự gia tăng của protein kinase như một nhóm mục tiêu chính được ghi nhận trong các bài đánh giá tập trung vào mục tiêu (Cohen 2002), và các khảo sát về nhóm mục tiêu định lượng tỷ lệ thuốc tác động thông qua các thụ thể và enzyme truyền tín hiệu (Overington 2006).

History

Khái niệm về truyền tín hiệu nội bào xuất hiện cùng với việc phát hiện ra cyclic AMP như một chất truyền tin thứ cấp vào cuối những năm 1950 và sau đó là sự làm sáng tỏ các protein G và các chuỗi tín hiệu liên kết với thụ thể. Đặc điểm phân tử của các thụ thể xuyên màng bảy lần và của protein kinase đã biến các chuỗi này thành các mục tiêu thuốc được xác định, đỉnh điểm là kỷ nguyên của các liệu pháp nhắm vào thụ thể và kinase (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

Liệu tín hiệu thiên vị có thể tạo ra các loại thuốc an toàn hơn không?

Một số phối tử ưu tiên kích hoạt một nhánh của tín hiệu thụ thể (ví dụ, con đường protein G so với arrestin), làm dấy lên hy vọng tách biệt các tác dụng có lợi khỏi các tác dụng có hại; liệu sự thiên vị có đáng tin cậy chuyển thành một hồ sơ điều trị tốt hơn vẫn còn đang được tranh luận.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

Chất truyền tin thứ cấp là gì?

Đó là một phân tử nội bào, chẳng hạn như cyclic AMP hoặc canxi, có nồng độ thay đổi khi một thụ thể bề mặt được kích hoạt; nó mang và khuếch đại tín hiệu từ thụ thể đến các yếu tố tác động hạ nguồn bên trong tế bào.

Các chất ức chế kinase can thiệp vào quá trình truyền tín hiệu như thế nào?

Protein kinase truyền tín hiệu bằng cách phosphoryl hóa các protein đích. Một chất ức chế kinase chặn bước xúc tác này, do đó chuỗi tín hiệu bị gián đoạn hạ nguồn của thụ thể mà thông thường sẽ kích hoạt kinase.