Ức chế enzyme và cơ chế xúc tác

Nhiều loại thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzyme — các protein xúc tác các phản ứng hóa học của quá trình trao đổi chất và truyền tín hiệu. Bằng cách liên kết tại hoặc gần vị trí xúc tác (hoạt động) của enzyme, một chất ức chế làm chậm hoặc ngừng phản ứng mà enzyme xúc tác, làm thay đổi nồng độ cơ chất và sản phẩm, từ đó tạo ra hiệu ứng dược lý. Các chất ức chế enzyme là một trong những nhóm thuốc được bán trên thị trường lớn nhất, và động học về cách chúng liên kết với bộ máy xúc tác định hình cả hiệu lực và thời gian tác dụng của chúng.

Definition

Ức chế enzyme là sự giảm hoạt động xúc tác của enzyme bởi một phân tử (chất ức chế) liên kết với enzyme, thường là tại hoặc liền kề với vị trí xúc tác, làm giảm tốc độ chuyển đổi cơ chất thành sản phẩm.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách thuốc can thiệp vào quá trình xúc tác enzyme: cấu trúc của vị trí xúc tác, các loại động học ức chế chính (cạnh tranh, không cạnh tranh, không cạnh tranh), liên kết thuận nghịch so với không thuận nghịch và thuận nghịch chậm, và hậu quả của các chế độ liên kết này đối với tính chọn lọc và thời gian tác dụng. Nó coi ức chế enzyme là một cơ chế phân tử của tác dụng thuốc để tham khảo, không phải là hướng dẫn về việc sử dụng lâm sàng bất kỳ chất ức chế nào.

Core questions

• Chất ức chế liên kết ở đâu trên enzyme, và nó có chiếm hoặc chặn vị trí xúc tác không?
• Sự ức chế là cạnh tranh, không cạnh tranh, hay không cạnh tranh về mặt động học?
• Liên kết là thuận nghịch, thuận nghịch chậm, hay cộng hóa trị và không thuận nghịch?
• Chế độ liên kết và thời gian lưu trú xác định hiệu lực và thời gian tác dụng như thế nào?

Key concepts

• Vị trí xúc tác (hoạt động)
• Ức chế cạnh tranh
• Ức chế không cạnh tranh
• Ức chế không cạnh tranh
• Ức chế thuận nghịch so với không thuận nghịch
• Ức chế cộng hóa trị (dựa trên cơ chế)
• Chất tương tự trạng thái chuyển tiếp
• Thời gian lưu trú và tốc độ tách chậm

Mechanisms

Một enzyme tăng tốc phản ứng bằng cách liên kết cơ chất của nó tại một vị trí xúc tác và ổn định trạng thái chuyển tiếp của phản ứng. Một chất ức chế làm giảm hoạt động này bằng cách liên kết với enzyme và can thiệp vào quá trình chuyển hóa cơ chất. Trong ức chế cạnh tranh, chất ức chế cạnh tranh với cơ chất để giành vị trí xúc tác, vì vậy tác dụng của nó có thể được khắc phục bằng cách tăng nồng độ cơ chất. Trong ức chế không cạnh tranh và không cạnh tranh, chất ức chế liên kết với một vị trí riêng biệt hoặc phức hợp enzyme-cơ chất, làm giảm tốc độ xúc tác tối đa. Các chất ức chế có thể liên kết thuận nghịch, hoặc chúng có thể liên kết cộng hóa trị hoặc với tốc độ tách rất chậm, trong trường hợp đó, tác dụng vẫn tồn tại cho đến khi enzyme mới được tổng hợp — thời gian lưu trú dài làm cho thời gian tác dụng không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương. Các chất tương tự trạng thái chuyển tiếp đặc biệt mạnh vì chúng khai thác chiến lược xúc tác riêng của enzyme bằng cách bắt chước hình học trạng thái chuyển tiếp có ái lực cao (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

Ức chế enzyme giải thích tác dụng của một số nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, và các đặc điểm động học của nó giải thích hành vi liên quan đến lâm sàng — ví dụ, tại sao một chất ức chế cộng hóa trị hoặc thuận nghịch chậm có thể tác dụng lâu sau khi nó đã được thải trừ khỏi máu. Chủ đề này mô tả cơ sở phân tử và động học của các loại thuốc ức chế enzyme để tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Evidence & guidelines

Các khảo sát về các loại thuốc đã được phê duyệt cho thấy enzyme là một trong những nhóm mục tiêu phân tử lớn nhất (Overington 2006). Mối liên hệ giữa cơ chế liên kết — đặc biệt là tốc độ tách chậm và liên kết cộng hóa trị — và thành công điều trị được kiểm tra trong các đánh giá dược lý cơ chế (Swinney 2004), và khuôn khổ động học để đánh giá các chất ức chế được trình bày trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn (Copeland 2013).

History

Mô tả định lượng về ức chế enzyme phát triển từ động học enzyme đầu thế kỷ XX (khuôn khổ Michaelis-Menten) và được mở rộng thành các mô hình cạnh tranh, không cạnh tranh và không cạnh tranh được sử dụng ngày nay. Công trình sau này nhấn mạnh rằng tốc độ liên kết và giải phóng chất ức chế — không chỉ ái lực cân bằng — chi phối thời gian tác dụng của thuốc, tập trung lại sự chú ý vào ức chế cộng hóa trị và thuận nghịch chậm (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

Các chất ức chế enzyme cộng hóa trị và không thuận nghịch có phải là thuốc mong muốn không?

Liên kết cộng hóa trị hoặc thuận nghịch chậm có thể mang lại tác dụng kéo dài, chọn lọc mục tiêu độc lập với nồng độ trong huyết tương, nhưng làm dấy lên lo ngại về phản ứng ngoài mục tiêu và khó đảo ngược tác dụng; sự cân bằng là một đánh giá thiết kế đang diễn ra trong dược lý cơ chế.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa ức chế enzyme cạnh tranh và không cạnh tranh là gì?

Một chất ức chế cạnh tranh cạnh tranh với cơ chất để giành vị trí xúc tác, vì vậy tác dụng của nó có thể được khắc phục bằng cách thêm nhiều cơ chất hơn. Một chất ức chế không cạnh tranh liên kết ở nơi khác và làm giảm tốc độ tối đa của enzyme theo cách mà việc thêm cơ chất không thể đảo ngược hoàn toàn.

Tại sao một chất ức chế enzyme không thuận nghịch có thể tác dụng lâu sau khi thuốc đã rời khỏi máu?

Bởi vì nó liên kết với enzyme một cách cộng hóa trị hoặc với tốc độ tách rất chậm, enzyme bị ảnh hưởng vẫn bị bất hoạt cho đến khi tế bào tổng hợp enzyme mới, vì vậy tác dụng kéo dài hơn sự hiện diện của thuốc trong huyết tương.