Cơ chế hoạt động của hormone steroid sinh dục

Hormone steroid sinh dục — androgen, estrogen và progestin — hoạt động chủ yếu bằng cách liên kết với các thụ thể nội bào thuộc siêu họ thụ thể hạt nhân. Thụ thể gắn hormone hoạt động như một yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử, liên kết với các yếu tố đáp ứng DNA đặc hiệu để điều hòa biểu hiện gen mục tiêu; cơ chế gen này giải thích cho các tác động chậm, kéo dài của hormone steroid sinh dục, bên cạnh các tác động không gen nhanh hơn.

Definition

Cơ chế hoạt động của hormone steroid sinh dục là cách mà androgen, estrogen và progestin phát huy tác dụng, chủ yếu bằng cách liên kết với các thụ thể siêu họ hạt nhân hoạt động như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử điều hòa biểu hiện gen, được bổ sung bởi tín hiệu không gen nhanh chóng.

Scope

Chủ đề này bao gồm siêu họ thụ thể hạt nhân và cấu trúc mô-đun của nó, cơ chế gen của hoạt động steroid thông qua các yếu tố đáp ứng DNA và các yếu tố điều hòa đồng thời, tín hiệu đặc hiệu thụ thể đối với estrogen và androgen, và sự tồn tại của các tác động không gen nhanh chóng. Đây là một chủ đề tham khảo về sinh lý học và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào hormone steroid thay đổi biểu hiện gen trong các tế bào đích?
• Cấu trúc mô-đun của các thụ thể steroid hạt nhân là gì?
• Các yếu tố đáp ứng và các yếu tố điều hòa đồng thời xác định phản ứng phiên mã như thế nào?
• Các hoạt động không gen khác với con đường gen cổ điển như thế nào?

Key concepts

• Siêu họ thụ thể hạt nhân
• Miền liên kết phối tử và liên kết DNA
• Các yếu tố đáp ứng hormone
• Các yếu tố đồng hoạt hóa và đồng ức chế
• Thụ thể estrogen (ERalpha và ERbeta)
• Thụ thể androgen
• Hoạt động gen so với không gen

Key theories

Siêu họ thụ thể hạt nhân

Các thụ thể steroid là thành viên của một siêu họ được bảo tồn của các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử với cấu trúc miền mô-đun (miền liên kết phối tử và liên kết DNA), do đó các steroid đa dạng điều hòa gen thông qua một logic phân tử chung.

Điều hòa gen bằng thụ thể steroid

Các thụ thể gắn hormone liên kết với các yếu tố đáp ứng hormone đặc hiệu trong các gen mục tiêu và tuyển dụng các yếu tố điều hòa đồng thời để kích hoạt hoặc ức chế phiên mã, cơ chế gen cổ điển làm nền tảng cho các tác động bền vững của hormone steroid sinh dục.

Mechanisms

Các hormone steroid sinh dục ưa lipid đi qua màng plasma và liên kết với các thụ thể nội bào của siêu họ thụ thể hạt nhân steroid/tuyến giáp, có chung kiến trúc mô-đun với một miền liên kết DNA trung tâm và một miền liên kết phối tử C-terminal (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Liên kết phối tử kích hoạt thụ thể, thụ thể này liên kết với các yếu tố đáp ứng hormone đặc hiệu trong các vùng điều hòa của gen mục tiêu và tuyển dụng các phức hợp đồng hoạt hóa hoặc đồng ức chế để tăng cường hoặc ức chế phiên mã (Beato, 1989). Estrogen hoạt động thông qua hai phân nhóm thụ thể, ERalpha và ERbeta, với sự phân bố mô và gen mục tiêu khác nhau (Nilsson et al., 2001), và androgen hoạt động thông qua thụ thể androgen, các đột biến của thụ thể này tạo ra một loạt các kiểu hình không nhạy cảm với androgen minh họa vai trò trung tâm của thụ thể (Quigley et al., 1995). Ngoài con đường gen này, hormone steroid sinh dục còn kích hoạt tín hiệu không gen nhanh chóng không yêu cầu phiên mã gen mới.

Clinical relevance

Việc hiểu cách hormone steroid sinh dục hoạt động ở cấp độ phân tử cung cấp cơ sở sinh lý để hiểu các phản ứng của mô mục tiêu và hậu quả của các khiếm khuyết thụ thể, chẳng hạn như không nhạy cảm với androgen. Mục này là tài liệu tham khảo giáo dục về cơ chế; nó không mang tính kê đơn và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Việc nhân bản các thụ thể steroid vào những năm 1980 đã tiết lộ rằng chúng thuộc một siêu họ lớn các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử với thiết kế mô-đun chung (Evans, 1988), và cơ chế gen của điều hòa phiên mã bởi các yếu tố đáp ứng hormone đã được trình bày ngay sau đó (Beato, 1989). Một bài đánh giá đánh dấu thập kỷ thứ hai của siêu họ đã củng cố lĩnh vực này (Mangelsdorf et al., 1995), và việc phát hiện ra thụ thể estrogen thứ hai đã tinh chỉnh sự hiểu biết về hoạt động của estrogen (Nilsson et al., 2001).

Debates

Mức độ quan trọng của các hoạt động không gen so với các hoạt động gen?

Trọng lượng sinh lý của tín hiệu steroid không gen nhanh, khởi phát từ màng so với con đường gen cổ điển, và danh tính của các thụ thể trung gian vẫn là những lĩnh vực tiếp tục được nghiên cứu.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Hormone steroid sinh dục thay đổi hành vi tế bào như thế nào?

Chúng liên kết với các thụ thể siêu họ hạt nhân nội bào hoạt động như các yếu tố phiên mã được kích hoạt bởi phối tử, liên kết với các yếu tố đáp ứng DNA và tuyển dụng các yếu tố điều hòa đồng thời để bật hoặc tắt các gen mục tiêu, điều này làm thay đổi sản lượng protein của tế bào.

Hormone steroid sinh dục chỉ hoạt động bằng cách thay đổi biểu hiện gen phải không?

Con đường cổ điển là điều hòa phiên mã gen, nhưng hormone steroid sinh dục cũng tạo ra các tác động không gen nhanh chóng xảy ra quá nhanh để phụ thuộc vào phiên mã gen mới.