Con đường tín hiệu NF-kappaB

NF-kappaB là một họ các yếu tố phiên mã nằm ở trung tâm của các phản ứng viêm, miễn dịch và căng thẳng. Trong các tế bào ở trạng thái nghỉ, nó được giữ ở trạng thái không hoạt động trong tế bào chất bởi các protein ức chế (IkappaB); các tín hiệu kích hoạt sự thoái hóa IkappaB giải phóng NF-kappaB để đi vào nhân và bật các gen gây viêm, sống sót của tế bào và bảo vệ miễn dịch.

Definition

Tín hiệu NF-kappaB là một con đường trong đó một kích thích hoạt hóa phức hợp IkappaB kinase, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa và thoái hóa proteasome của các chất ức chế IkappaB; các dimer NF-kappaB được giải phóng di chuyển vào nhân và liên kết với các yếu tố DNA kappaB để điều hòa phiên mã các gen gây viêm và sống sót.

Scope

Mục này bao gồm các con đường kích hoạt NF-kappaB chính tắc và không chính tắc, cơ chế thoái hóa chất ức chế kiểm soát chúng, các chương trình gen mà chúng gây ra và mối liên hệ của con đường này với viêm mãn tính và ung thư. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải lời khuyên lâm sàng.

Core questions

• NF-kappaB được giữ ở trạng thái không hoạt động cho đến khi có tín hiệu đến bằng cách nào?
• Điều gì phân biệt con đường kích hoạt chính tắc với con đường không chính tắc?
• Một con đường tạo ra các chương trình gen đa dạng, đặc hiệu với kích thích bằng cách nào?
• Tại sao sự kích hoạt NF-kappaB mãn tính lại liên kết viêm với ung thư?

Key concepts

• Cô lập chất ức chế (IkappaB)
• Phức hợp IkappaB kinase (IKK)
• Thoái hóa proteasome được điều hòa
• Các con đường chính tắc và không chính tắc
• Các yếu tố đáp ứng kappaB
• Gây ra gen gây viêm và sống sót
• Phản hồi âm thông qua tổng hợp lại IkappaBalpha

Mechanisms

Trong các tế bào không được kích thích, các dimer NF-kappaB được liên kết bởi các protein IkappaB che dấu tín hiệu định vị hạt nhân của chúng. Một loạt các kích thích, bao gồm các cytokine gây viêm và các sản phẩm vi sinh vật, kích hoạt phức hợp IkappaB kinase (IKK), phức hợp này phosphoryl hóa IkappaB và đánh dấu nó để ubiquitin hóa và phá hủy bằng proteasome. NF-kappaB được giải phóng sau đó di chuyển đến nhân và liên kết với các yếu tố kappaB để gây ra các gen đích (Hayden & Ghosh, 2008). Một con đường chính tắc phụ thuộc vào IKK-beta và sự thoái hóa IkappaB nhanh chóng, trong khi một con đường không chính tắc xử lý một protein tiền chất để giải phóng các dimer riêng biệt (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). Phản ứng này tự giới hạn, một phần vì NF-kappaB gây ra sự tổng hợp lại chất ức chế của chính nó.

Clinical relevance

Vì NF-kappaB thúc đẩy biểu hiện của các gen gây viêm và chống apoptosis, hoạt động bền vững có liên quan đến viêm mãn tính và mối liên hệ giữa viêm và phát triển khối u (Coussens & Werb, 2002). Mục này trình bày những mối liên hệ đó như kiến thức nền và không phải là hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Con đường này được xác định bởi các nghiên cứu sinh hóa, di truyền và cấu trúc rộng rãi được tóm tắt trong các bài đánh giá có thẩm quyền; đây là khoa học tham khảo hơn là chủ đề của các hướng dẫn lâm sàng. Các bài đánh giá được trích dẫn đại diện cho quan điểm đồng thuận về cơ chế và mối liên hệ bệnh tật của nó.

History

NF-kappaB lần đầu tiên được xác định vào giữa những năm 1980 là một yếu tố hạt nhân liên kết với chất tăng cường chuỗi nhẹ kappa immunoglobulin trong tế bào B, sau đó được công nhận là một bộ điều hòa có thể cảm ứng có mặt trong nhiều loại tế bào. Công việc tiếp theo đã xác định các chất ức chế IkappaB và phức hợp IKK, thiết lập mô hình thoái hóa chất ức chế hiện đang tổ chức sự hiểu biết về con đường này.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

NF-kappaB được kích hoạt nhanh chóng như thế nào sau một tín hiệu?

Nó không cần phải được tạo ra mới; nó đã có mặt trong tế bào chất được giữ bởi một chất ức chế, vì vậy việc thoái hóa chất ức chế đó sẽ giải phóng NF-kappaB đã tồn tại để hoạt động trong vòng vài phút.

NF-kappaB bật những loại gen nào?

Chủ yếu là các gen liên quan đến viêm, bảo vệ miễn dịch và sống sót của tế bào, đó là lý do tại sao nó là trung tâm của sự bảo vệ vật chủ và, khi hoạt động mãn tính, đối với bệnh viêm.