Tín hiệu Stress Oxy hóa

Tín hiệu stress oxy hóa mô tả cách tế bào cảm nhận và phản ứng với các loại oxy phản ứng (ROS). Ở mức độ thấp, được kiểm soát, ROS hoạt động như các chất truyền tín hiệu bằng cách oxy hóa thuận nghịch các cysteine protein đặc hiệu; khi sản xuất ROS vượt quá khả năng phòng vệ chống oxy hóa, stress oxy hóa gây ra sẽ làm hỏng lipid, protein và DNA, đồng thời kích hoạt các chương trình phiên mã bảo vệ, nổi bật nhất là phản ứng chống oxy hóa KEAP1-Nrf2.

Definition

Tín hiệu stress oxy hóa là quá trình truyền tín hiệu dựa trên oxy hóa khử, trong đó các loại oxy phản ứng oxy hóa thuận nghịch các cysteine cảm biến để truyền tín hiệu, và trong đó sự mất cân bằng ưu tiên các chất oxy hóa hơn các chất chống oxy hóa sẽ kích hoạt các chương trình bảo vệ — chủ yếu là con đường KEAP1-Nrf2 — để khôi phục cân bằng nội môi oxy hóa khử hoặc, nếu bị áp đảo, góp phần gây tổn thương đại phân tử.

Scope

Mục này đề cập đến vai trò kép của ROS vừa là phân tử tín hiệu vừa là tác nhân gây hại, hóa học cysteine nhạy cảm với oxy hóa khử làm nền tảng cho tín hiệu oxy hóa khử, và phản ứng chống oxy hóa KEAP1-Nrf2 bảo vệ chống lại stress oxy hóa. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế trong tín hiệu phản ứng stress tế bào và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào các loại oxy phản ứng có thể hoạt động như các tín hiệu đặc hiệu thay vì chỉ là tác nhân gây hại không chọn lọc?
• Điều gì phân biệt tín hiệu oxy hóa khử sinh lý với stress oxy hóa bệnh lý?
• Hệ thống KEAP1-Nrf2 cảm nhận các chất oxy hóa và tạo ra phản ứng phiên mã chống oxy hóa như thế nào?

Key concepts

• Các loại oxy phản ứng (ROS)
• Cân bằng nội môi oxy hóa khử và phòng vệ chống oxy hóa
• Oxy hóa cysteine thuận nghịch
• Con đường KEAP1-Nrf2-ARE
• Hydrogen peroxide là phân tử tín hiệu
• ROS ty thể
• Tổn thương oxy hóa đối với các đại phân tử

Key theories

Tín hiệu oxy hóa khử thông qua quá trình oxy hóa cysteine thuận nghịch

Quan điểm cho rằng hydrogen peroxide và các chất oxy hóa liên quan truyền các tín hiệu đặc hiệu bằng cách oxy hóa thuận nghịch các gốc cysteine phản ứng trên các protein đích, làm thay đổi hoạt tính của chúng, do đó ROS hoạt động như các chất truyền tin thứ cấp trong một phạm vi sinh lý được kiểm soát.

Phản ứng chống oxy hóa KEAP1-Nrf2

Mô hình trong đó sự biến đổi chất oxy hóa hoặc chất điện di của các cysteine cảm biến trên KEAP1 giải phóng yếu tố phiên mã Nrf2 khỏi sự phân hủy, cho phép nó kích hoạt các gen chống oxy hóa và giải độc bảo vệ tế bào.

Mechanisms

Các loại oxy phản ứng, được tạo ra chủ yếu bởi hô hấp ty thể và NADPH oxidase, có thể phản ứng với các thiol cysteine có pKa thấp trên các protein đích, tạo thành thuận nghịch các axit sulfenic và disulfide làm thay đổi hoạt tính của protein; đây là cơ sở hóa học của tín hiệu oxy hóa khử. Cảm biến bảo vệ chính là KEAP1, một bộ điều hợp cho một E3 ubiquitin ligase thường nhắm mục tiêu yếu tố phiên mã Nrf2 để phân hủy. Sự biến đổi KEAP1 cysteine cảm biến bởi chất oxy hóa hoặc chất điện di làm suy yếu sự phân hủy này, do đó Nrf2 tích lũy, đi vào nhân và kích hoạt các gen đáp ứng chống oxy hóa mã hóa các enzyme chống oxy hóa và protein giải độc. Khi ROS vượt quá khả năng đệm của các hệ thống này, tổn thương oxy hóa tích lũy trong lipid, protein và DNA.

Clinical relevance

Stress oxy hóa có liên quan đến lão hóa, thoái hóa thần kinh, bệnh tim mạch và chuyển hóa, và ung thư, nơi rối loạn chức năng ty thể hoặc viêm mãn tính làm tăng ROS và phản ứng chống oxy hóa được kích hoạt. Mục này giải thích cơ chế tín hiệu để làm rõ sinh học đó; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân, và không khuyến nghị bổ sung chất chống oxy hóa.

History

Khái niệm stress oxy hóa như một sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa và chất chống oxy hóa đã được trình bày vào những năm 1980. Công trình tiếp theo đã nhận ra rằng các loại oxy phản ứng không chỉ là sản phẩm phụ gây hại mà còn là các phân tử tín hiệu sinh lý hoạt động thông qua quá trình oxy hóa cysteine thuận nghịch, và việc khám phá hệ thống KEAP1-Nrf2 đã cung cấp cơ chế phòng thủ cảm ứng trung tâm chống lại stress oxy hóa và điện di.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

Các loại oxy phản ứng có luôn có hại không?

Không. Ở mức độ thấp, được điều hòa, ROS như hydrogen peroxide hoạt động như các phân tử tín hiệu bằng cách oxy hóa thuận nghịch các cysteine protein đặc hiệu; tác hại chủ yếu phát sinh khi sản xuất ROS vượt quá khả năng phòng vệ chống oxy hóa.

Tế bào tự bảo vệ chống lại stress oxy hóa như thế nào?

Một cơ chế phòng vệ cảm ứng chính là con đường KEAP1-Nrf2: các chất oxy hóa biến đổi KEAP1, giải phóng yếu tố phiên mã Nrf2 để bật các gen mã hóa các enzyme chống oxy hóa và giải độc.