Hệ thống phân hủy Proteasome và Ubiquitin

Hệ thống ubiquitin-proteasome là con đường chính của tế bào để phân hủy có điều hòa các protein riêng lẻ. Các cơ chất được đánh dấu bằng cách gắn cộng hóa trị protein nhỏ ubiquitin và sau đó được proteasome, một protease lớn phụ thuộc ATP, nhận diện và phân hủy liên tục, cho phép kiểm soát chính xác mức độ protein và loại bỏ các protein bị hư hỏng.

Definition

Hệ thống ubiquitin-proteasome là con đường trong đó các protein được gắn các chuỗi ubiquitin bởi một chuỗi enzyme E1, E2 và E3, sau đó được mở ra và phân hủy thành các peptide ngắn bởi proteasome 26S theo cách phụ thuộc ATP.

Scope

Mục này bao gồm chuỗi phản ứng liên hợp ubiquitin, mã ubiquitin quy định các số phận khác nhau, cấu trúc và hoạt động của proteasome, và vai trò của hệ thống trong kiểm soát chất lượng và điều hòa. Đây là một tổng quan tham khảo về hóa sinh phân hủy và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Các protein được chọn và gắn thẻ để phân hủy bởi proteasome như thế nào?
• Các liên kết chuỗi ubiquitin khác nhau quy định các kết quả khác nhau như thế nào?
• Proteasome nhận diện, mở ra và phân hủy cơ chất của nó như thế nào?
• Hệ thống này đóng vai trò gì trong kiểm soát chất lượng và điều hòa tế bào?

Key concepts

• Ubiquitin
• Chuỗi phản ứng E1 hoạt hóa, E2 liên hợp, E3 ligase
• Các chuỗi polyubiquitin và tính đặc hiệu liên kết
• Tín hiệu phân hủy liên kết K48
• Proteasome 26S (lõi 20S và hạt điều hòa 19S)
• Các enzyme deubiquitin hóa
• Mở ra phụ thuộc ATP và phân giải protein liên tục

Key theories

Chuỗi phản ứng liên hợp Ubiquitin

Ubiquitin được hoạt hóa bởi enzyme E1, chuyển đến enzyme liên hợp E2, và được gắn vào các lysine cơ chất bởi các ligase E3 cung cấp tính đặc hiệu, tạo thành các chuỗi đánh dấu protein cho các số phận đã định.

Mã ubiquitin

Cấu trúc và loại liên kết của các biến đổi ubiquitin tạo thành một mã; ví dụ, các chuỗi liên kết lysine-48 thường nhắm mục tiêu protein đến proteasome, trong khi các liên kết khác báo hiệu các kết quả không phân hủy.

Mechanisms

Ubiquitin đầu tiên được hoạt hóa trong phản ứng phụ thuộc ATP bởi enzyme E1, sau đó được chuyển đến enzyme liên hợp E2. Các ligase E3, có hàng trăm loại, nhận diện các cơ chất đặc hiệu và xúc tác chuyển ubiquitin lên các gốc lysine của cơ chất, tạo thành các chuỗi. Liên kết chuỗi mã hóa kết quả: polyubiquitin liên kết lysine-48 là tín hiệu kinh điển cho sự phân hủy của proteasome. Proteasome 26S bao gồm một hạt lõi 20S hình thùng, bên trong chứa các vị trí hoạt động phân giải protein, được bao phủ bởi các hạt điều hòa 19S liên kết với các cơ chất đã được ubiquitine hóa, loại bỏ ubiquitin thông qua các enzyme deubiquitin hóa, và sử dụng hoạt động ATPase để mở ra và vận chuyển cơ chất vào lõi để phân cắt thành các peptide ngắn. Các enzyme deubiquitin hóa ở những nơi khác chỉnh sửa hoặc đảo ngược quá trình ubiquitine hóa, bổ sung một lớp kiểm soát khác.

Clinical relevance

Hệ thống ubiquitin-proteasome điều hòa các protein chu kỳ tế bào, các yếu tố phiên mã và các cơ chất kiểm soát chất lượng, và các thành phần của proteasome và con đường ubiquitin được nghiên cứu như các mục tiêu thuốc trong ung thư học và các lĩnh vực khác. Mục này mô tả hóa sinh làm nền tảng và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết được tóm tắt ở đây được xây dựng dựa trên các nghiên cứu hóa sinh và cấu trúc về liên hợp ubiquitin và proteasome, được công nhận bởi Giải Nobel Hóa học năm 2004 cho Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose; nó không bắt nguồn từ các hướng dẫn lâm sàng.

History

Việc phát hiện vào cuối những năm 1970 và 1980 rằng một hệ thống phụ thuộc ATP sử dụng gắn thẻ ubiquitin cộng hóa trị để đánh dấu protein để phân hủy đã lật đổ quan điểm cho rằng quá trình phân giải protein nội bào hoàn toàn là lysosome. Công việc tiếp theo đã xác định chuỗi phản ứng E1-E2-E3, cấu trúc của lõi 20S và proteasome 26S, và sự đa dạng của các liên kết ubiquitin, thiết lập con đường này như một yếu tố điều hòa trung tâm của proteome.

Debates

Tính đặc hiệu cơ chất được phân bổ trong hệ thống như thế nào?

Việc tính chọn lọc bị chi phối bởi các ligase E3, bởi các tín hiệu liên kết chuỗi, hay bởi các thụ thể và yếu tố vận chuyển liên quan đến proteasome là một câu hỏi đang được nghiên cứu, do số lượng lớn E3 và bản chất tổ hợp của mã ubiquitin.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

Ubiquitin làm gì với một protein?

Ubiquitin là một protein nhỏ được gắn cộng hóa trị vào các protein khác như một tín hiệu. Các chuỗi có liên kết đặc biệt (thường là lysine-48) đánh dấu một protein để proteasome nhận diện và phá hủy; các liên kết khác truyền tải các thông điệp không phân hủy.

Proteasome khác với tự thực như thế nào?

Proteasome phân hủy các protein riêng lẻ, chủ yếu là protein hòa tan được gắn ubiquitin, trong khi tự thực đưa toàn bộ tế bào chất, các tập hợp và các bào quan đến lysosome. Hai hệ thống này là những nhánh bổ sung cho nhau của quá trình luân chuyển protein.