Tín hiệu và Phiên mã STAT

Các protein STAT (chất truyền tín hiệu và chất hoạt hóa phiên mã) là các yếu tố phiên mã tế bào chất tiềm ẩn mang tín hiệu trực tiếp từ các thụ thể cytokine và yếu tố tăng trưởng trên bề mặt tế bào đến nhân. Sau khi các kinase Janus (JAK) liên kết với thụ thể phosphoryl hóa chúng, các STAT sẽ nhị hợp hóa, đi vào nhân và kích hoạt các gen mục tiêu, biến con đường JAK-STAT thành một trong những con đường truyền tín hiệu đến phiên mã trực tiếp nhất trong sinh học tế bào.

Definition

Tín hiệu STAT là một con đường trong đó sự gắn kết phối tử với thụ thể cytokine hoặc yếu tố tăng trưởng kích hoạt các tyrosine kinase JAK liên kết với thụ thể, các kinase này phosphoryl hóa các protein STAT; các STAT đã được phosphoryl hóa sẽ nhị hợp hóa, chuyển vị đến nhân và liên kết với các yếu tố DNA đặc hiệu để điều hòa phiên mã.

Scope

Mục này bao gồm kiến trúc của con đường JAK-STAT, chu trình hoạt hóa của các protein STAT, các chương trình gen mà chúng kiểm soát trong miễn dịch và tăng trưởng, và cách hệ thống này được điều hòa và trở nên rối loạn trong bệnh tật. Đây là tài liệu tham khảo cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào các thụ thể thiếu hoạt tính kinase nội tại truyền tín hiệu đến nhân?
• Điều gì tạo nên tính đặc hiệu giữa các thành viên khác nhau của họ STAT?
• Hoạt động của STAT được tắt như thế nào sau một phản ứng?
• Tại sao sự hoạt hóa STAT dai dẳng lại liên quan đến ung thư và viêm?

Key concepts

• Yếu tố phiên mã tế bào chất tiềm ẩn
• Kinase Janus (JAK)
• Phosphoryl hóa tyrosine và nhị hợp hóa miền SH2
• Chuyển vị hạt nhân và liên kết DNA
• Tín hiệu Interferon và cytokine
• Điều hòa âm tính bởi SOCS và phosphatase
• Hoạt hóa STAT3 cấu thành trong ung thư

Mechanisms

Một cytokine hoặc yếu tố tăng trưởng liên kết với thụ thể của nó, đưa các chuỗi thụ thể lại gần nhau và kích hoạt các JAK neo đậu trên đuôi tế bào chất của chúng. Các JAK phosphoryl hóa các gốc tyrosine trên thụ thể và trên các protein STAT được tuyển dụng. Các STAT đã được phosphoryl hóa sử dụng các miền SH2 của chúng để nhị hợp hóa, chuyển vị đến nhân và liên kết với các yếu tố đáp ứng đặc hiệu trình tự để thúc đẩy phiên mã các gen mục tiêu (Darnell et al., 1994). Con đường này là cơ sở cho phản ứng tế bào với interferon và nhiều cytokine khác (Stark et al., 1998). Tín hiệu được chấm dứt bởi các phosphatase và bởi các protein SOCS được tạo ra như các chất ức chế phản hồi. Bởi vì cùng một logic hoạt hóa kinase liên kết với thụ thể là cơ sở cho tín hiệu yếu tố tăng trưởng rộng hơn, JAK-STAT thường được thảo luận cùng với các con đường tyrosine kinase thụ thể (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Sự hoạt hóa bất thường, dai dẳng của các protein STAT, đặc biệt là STAT3, được quan sát thấy trong nhiều bệnh ung thư và liên kết viêm với sinh học khối u (Yu et al., 2009), và các khiếm khuyết di truyền trong các thành phần JAK-STAT gây ra suy giảm miễn dịch. Mục này tóm tắt các mối liên hệ đó như kiến thức tham khảo; nó không cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về tín hiệu STAT dựa trên các nghiên cứu sinh hóa và di truyền được tổng hợp trong các bài đánh giá lớn; con đường này là khoa học tham khảo hơn là chủ đề của các hướng dẫn thực hành lâm sàng. Các bài đánh giá được trích dẫn tóm tắt cơ chế đồng thuận và các mối liên hệ bệnh tật của nó.

History

Con đường JAK-STAT được phát hiện vào đầu những năm 1990 thông qua các nghiên cứu về cách interferon gây ra gen, công trình này đã xác định các protein STAT là các chất thực hiện hạt nhân trực tiếp và JAK là các kinase hoạt hóa. Khung này, được củng cố bởi Darnell, Stark, Kerr và các đồng nghiệp, nhanh chóng được khái quát hóa từ interferon sang một loạt các cytokine và yếu tố tăng trưởng.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

STAT là viết tắt của từ gì?

STAT là viết tắt của signal transducer and activator of transcription (chất truyền tín hiệu và chất hoạt hóa phiên mã), phản ánh rằng cùng một protein vừa truyền tín hiệu từ thụ thể vừa hoạt động như một yếu tố phiên mã trong nhân.

Con đường JAK-STAT khác với các con đường có nhiều bước trung gian như thế nào?

Nó đặc biệt trực tiếp: chính yếu tố phiên mã được phosphoryl hóa tại thụ thể và sau đó di chuyển thẳng đến nhân, không có một chuỗi dài các chất truyền tin riêng biệt ở giữa.