Thác Kinase Protein Hoạt hóa Mitogen (MAP)

Thác kinase protein hoạt hóa mitogen (MAP) là các mô-đun kinase ba tầng được bảo tồn, truyền tín hiệu từ các thụ thể bề mặt tế bào đến nhân và các đích khác, kiểm soát các phản ứng như tăng sinh, biệt hóa và thích ứng với stress. Trong mỗi mô-đun, một kinase thượng nguồn kích hoạt một kinase thứ hai, kinase này sau đó kích hoạt kinase MAP cuối cùng.

Definition

Thác kinase MAP là một mô-đun tín hiệu tuần tự trong đó một MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) phosphoryl hóa và kích hoạt một MAP kinase kinase (MAPKK), đến lượt nó phosphoryl hóa và kích hoạt một MAP kinase (MAPK) trên cả gốc threonine và tyrosine, qua đó truyền và khuếch đại một tín hiệu thượng nguồn.

Scope

Chủ đề này bao gồm kiến trúc của mô-đun ba kinase, các nhánh chính của nó (như các con đường ERK, JNK và p38), cách nó được kích hoạt bởi các tín hiệu thượng nguồn bao gồm các thụ thể tyrosine kinase và Ras, và những gì nó kiểm soát. Nó được coi là một chủ đề sinh hóa và phân tử trong các cơ chế truyền tín hiệu.

Core questions

• Làm thế nào một chuỗi kinase ba tầng khuếch đại và định hình một tín hiệu đến?
• Làm thế nào các nhánh MAP kinase riêng biệt tạo ra các kết quả tế bào khác nhau?
• Làm thế nào thác được kích hoạt bởi các thụ thể thượng nguồn và các GTPase nhỏ?

Key concepts

• Mô-đun ba kinase (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Con đường ERK
• Các con đường JNK và p38 được kích hoạt bởi stress
• Ras và Raf
• Phosphoryl hóa kép threonine/tyrosine
• Protein giàn giáo (Scaffold proteins)
• Khuếch đại và tính đặc hiệu của tín hiệu

Mechanisms

Sự kích hoạt một tín hiệu thượng nguồn, điển hình là một thụ thể tyrosine kinase hoạt động thông qua GTPase nhỏ Ras, tuyển dụng và kích hoạt một MAP kinase kinase kinase như Raf. Kinase này phosphoryl hóa một MAP kinase kinase (ví dụ MEK), sau đó kích hoạt MAP kinase cuối cùng (ví dụ ERK) bằng cách phosphoryl hóa nó trên cả gốc threonine và tyrosine trong vòng hoạt hóa của nó. MAP kinase đã được hoạt hóa phosphoryl hóa nhiều cơ chất trong tế bào chất và nhân, bao gồm các yếu tố phiên mã, để thay đổi biểu hiện gen. Mô-đun này được bảo tồn từ nấm men đến người và tồn tại trong các nhánh song song, với con đường ERK thường phản ứng với các yếu tố tăng trưởng và các con đường JNK và p38 phản ứng với các tín hiệu stress và viêm. Các protein giàn giáo (scaffold proteins) có thể tổ chức ba kinase, tăng cường tốc độ và tính đặc hiệu của tín hiệu, trong khi các phosphatase đảo ngược các phosphoryl hóa kích hoạt để chấm dứt phản ứng.

Clinical relevance

Vì các con đường MAP kinase kiểm soát sự tăng trưởng và sống sót, các thành phần như Ras, Raf và MEK thường xuyên bị thay đổi trong ung thư và là mục tiêu của các chất ức chế đã được phê duyệt. Mục này mô tả các cơ chế con đường ở cấp độ tham chiếu và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Kiến thức về các thác này bắt nguồn từ nghiên cứu sinh hóa, di truyền và cấu trúc cũng như các tài liệu tổng quan và sách giáo khoa có thẩm quyền, hơn là từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Mô-đun MAP kinase được định nghĩa thông qua sự hội tụ của các công trình nghiên cứu về các kinase được kích thích bởi yếu tố tăng trưởng trong tế bào động vật có vú và về tín hiệu pheromone giao phối ở nấm men, cho thấy cùng một kiến trúc ba tầng được bảo tồn trên khắp các sinh vật nhân chuẩn. Việc liên kết thác này với Ras GTPase và các thụ thể tyrosine kinase đã thiết lập nó như một kênh trung tâm cho các tín hiệu sinh sản tế bào (mitogenic signals), và việc nhận ra vai trò của nó trong ung thư sau này đã biến các thành phần của nó thành các mục tiêu thuốc nổi bật.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Tại sao một con đường MAP kinase được xây dựng dưới dạng ba kinase nối tiếp?

Sự sắp xếp nối tiếp khuếch đại tín hiệu ở mỗi bước và cho phép kiểm soát chặt chẽ, giống như công tắc và các điểm điều hòa, do đó một kích thích thượng nguồn khiêm tốn có thể tạo ra một phản ứng mạnh mẽ và được kiểm soát tốt.

Tất cả các con đường MAP kinase có giống nhau không?

Không; các tế bào chứa các mô-đun song song như các con đường ERK, JNK và p38 có thiết kế ba tầng nhưng phản ứng với các đầu vào khác nhau và kiểm soát các kết quả khác nhau, với ERK thường thúc đẩy các tín hiệu tăng trưởng và JNK và p38 phản ứng với stress.