Truyền tín hiệu qua thụ thể cặp đôi protein G

Các thụ thể cặp đôi protein G (GPCR) là một họ lớn các thụ thể trên bề mặt tế bào với cấu trúc bảy vùng xuyên màng đặc trưng, truyền tải một loạt tín hiệu rộng lớn, bao gồm hormone, chất dẫn truyền thần kinh, chất tạo mùi và ánh sáng. Khi được kích hoạt bởi phối tử của chúng, chúng liên kết với các protein G heterotrimeric nội bào, đến lượt mình, các protein này điều hòa các enzyme hiệu ứng và kênh ion tạo ra các chất truyền tin thứ cấp.

Definition

Truyền tín hiệu qua thụ thể cặp đôi protein G là quá trình mà một thụ thể bảy vùng xuyên màng, khi liên kết với phối tử của nó, hoạt động như một yếu tố trao đổi guanine-nucleotide cho một protein G heterotrimeric, kích hoạt sự trao đổi GDP lấy GTP trên tiểu đơn vị G-alpha và do đó kích hoạt các chất hiệu ứng hạ nguồn.

Scope

Chủ đề này bao gồm cấu trúc của các thụ thể bảy vùng xuyên màng, chu trình protein G heterotrimeric, các lớp protein G chính và các chất hiệu ứng của chúng, cũng như các cơ chế giảm mẫn cảm thụ thể thông qua kinase và arrestin. Nó được coi là một chủ đề sinh hóa và phân tử trong các cơ chế truyền tín hiệu.

Core questions

• Làm thế nào mà sự liên kết phối tử tại bề mặt tế bào kích hoạt một protein G nội bào?
• Làm thế nào các lớp protein G khác nhau tạo ra các phản ứng tế bào khác nhau?
• Làm thế nào tín hiệu GPCR bị tắt và thụ thể bị giảm mẫn cảm?

Key concepts

• Cấu trúc bảy vùng xuyên màng (heptahelical)
• Protein G heterotrimeric (alpha, beta, gamma)
• Chu trình GTP/GDP
• Các chất hiệu ứng (adenylyl cyclase, phospholipase C)
• Các phân lớp protein G (Gs, Gi, Gq)
• Các kinase GPCR (GRK)
• Arrestin và giảm mẫn cảm

Mechanisms

Liên kết phối tử ổn định một cấu hình hoạt động của thụ thể bảy vùng xuyên màng, sau đó xúc tác sự trao đổi GDP lấy GTP trên tiểu đơn vị alpha của một protein G heterotrimeric liên kết. Tiểu đơn vị alpha liên kết GTP tách ra khỏi dimer beta-gamma, và cả hai phần đều điều hòa các chất hiệu ứng hạ nguồn: ví dụ, Gs kích thích và Gi ức chế adenylyl cyclase để thay đổi mức cyclic AMP, trong khi Gq kích hoạt phospholipase C để tạo ra inositol trisphosphate và diacylglycerol. Hoạt tính GTPase nội tại của tiểu đơn vị alpha thủy phân GTP thành GDP, chấm dứt tín hiệu và cho phép tái lắp ráp heterotrimer không hoạt động. Kích thích kéo dài dẫn đến phosphoryl hóa thụ thể bởi các kinase thụ thể cặp đôi protein G và sự tuyển mộ arrestin, làm tách thụ thể khỏi protein G và thúc đẩy quá trình nội hóa của nó, gây ra giảm mẫn cảm.

Clinical relevance

GPCR là mục tiêu của một phần lớn các loại thuốc trên thị trường vì chúng làm trung gian cho rất nhiều tín hiệu sinh lý. Mục này mô tả các cơ chế truyền tín hiệu của chúng ở cấp độ tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về truyền tín hiệu GPCR dựa trên nghiên cứu sinh hóa, cấu trúc và dược lý cũng như các đánh giá và sách giáo khoa có thẩm quyền hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Việc phân tích sinh hóa adenylyl cyclase được kích thích bởi hormone của Rodbell và việc xác định các protein G truyền tín hiệu của Gilman đã thiết lập vai trò trung tâm của các protein G heterotrimeric, công trình được công nhận bằng giải Nobel. Việc Lefkowitz và Kobilka tinh sạch và nhân bản các thụ thể adrenergic đã tiết lộ cấu trúc bảy vùng xuyên màng được bảo tồn và sau đó là cơ sở cấu trúc của sự kích hoạt thụ thể, và các nghiên cứu về kinase GPCR và arrestin đã làm rõ cách các thụ thể bị giảm mẫn cảm.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Tại sao GPCR được gọi là thụ thể 'bảy vùng xuyên màng'?

Chuỗi polypeptide đơn của chúng đi qua màng plasma bảy lần, tạo thành bảy xoắn xuyên màng; cấu trúc chung này định nghĩa họ và tạo ra túi liên kết và các bề mặt nội bào cần thiết để liên kết với protein G.

Protein G thực sự làm gì?

Nó hoạt động như một công tắc phân tử: khi thụ thể được kích hoạt nạp GTP vào nó, nó tách thành các tiểu đơn vị bật hoặc tắt các enzyme và kênh hiệu ứng, và nó tự tắt bằng cách thủy phân GTP trở lại thành GDP.