Thụ thể yếu tố tăng trưởng

Các thụ thể yếu tố tăng trưởng là các protein bề mặt tế bào liên kết với các yếu tố tăng trưởng polypeptide được tiết ra — như yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu và các yếu tố tăng trưởng giống insulin — và chuyển đổi sự liên kết đó thành các tín hiệu nội bào kiểm soát sự tăng sinh, sự sống sót, sự biệt hóa và sự di chuyển của tế bào. Hầu hết là các protein xuyên màng một lần với hoạt tính kinase nội tại hoặc liên kết.

Definition

Thụ thể yếu tố tăng trưởng là một thụ thể bề mặt tế bào liên kết với một yếu tố tăng trưởng được tiết ra cụ thể và truyền tín hiệu đó — thường thông qua hoạt tính kinase nội bào — thành các chương trình tăng trưởng, phân chia, sống sót hoặc biệt hóa của tế bào.

Scope

Mục này bao gồm các họ thụ thể yếu tố tăng trưởng polypeptide, sự kiện liên kết phối tử kích hoạt chúng, các con đường hạ nguồn mà chúng tham gia (đáng chú ý là các chuỗi RAS-MAPK và PI3K-AKT), và logic chung mà một tín hiệu tăng trưởng tại bề mặt tế bào trở thành một phản ứng tăng sinh hoặc sống sót. Nó coi các thụ thể yếu tố tăng trưởng như một chủ đề sinh hóa; đây không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những họ thụ thể nào trung gian các phản ứng với các yếu tố tăng trưởng polypeptide chính?
• Sự liên kết phối tử kích hoạt đầu ra tín hiệu nội bào của thụ thể như thế nào?
• Những con đường hạ nguồn nào chuyển đổi tín hiệu yếu tố tăng trưởng thành sự tăng sinh hoặc sống sót?
• Tín hiệu yếu tố tăng trưởng thường được kiềm chế như thế nào, và điều gì xảy ra khi nó không được kiềm chế?

Key concepts

• Các yếu tố tăng trưởng polypeptide là phối tử
• Sự tự phosphoryl hóa của thụ thể
• Tuyển dụng adaptor và effector
• Con đường tăng sinh RAS-MAPK
• Con đường sống sót PI3K-AKT
• Thụ thể insulin và IGF
• Chấm dứt tín hiệu và nội hóa thụ thể

Key theories

Hoạt hóa thụ thể bằng sự oligomer hóa do phối tử gây ra

Sự liên kết của một yếu tố tăng trưởng tái tổ chức hoặc nhị hợp hóa thụ thể của nó, đặt các miền xúc tác nội bào cạnh nhau để chúng có thể tự phosphoryl hóa và tuyển dụng các protein tín hiệu, từ đó ghép nối một tín hiệu tăng trưởng bên ngoài với các chuỗi kinase bên trong.

Mechanisms

Một yếu tố tăng trưởng được tiết ra liên kết với vùng ngoại bào của thụ thể, thúc đẩy sự nhị hợp hóa hoặc tái tổ chức cấu trúc làm hoạt hóa hoạt tính kinase trong bào tương của thụ thể. Thụ thể tự phosphoryl hóa trên các gốc tyrosine, tạo ra các vị trí gắn kết cho các protein adaptor (như GRB2) và các enzyme chứa miền SH2 và PTB. Những protein này tuyển dụng các yếu tố trao đổi guanine-nucleotide và các lipid kinase, tham gia vào chuỗi RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) thúc đẩy sự tăng sinh và trục PI3K-AKT thúc đẩy sự sống sót và chuyển hóa. Các thụ thể insulin và IGF-1 là các dimer liên kết disulfide cấu thành sử dụng một rơle protein gắn kết được phosphoryl hóa (IRS). Tín hiệu thường được kiềm chế bởi các phosphatase, bởi sự nội hóa và phân hủy thụ thể, và bởi các vòng phản hồi âm.

Clinical relevance

Vì các thụ thể yếu tố tăng trưởng điều chỉnh sự tăng sinh và sống sót, sự hoạt hóa cấu thành của chúng thông qua sự biểu hiện quá mức hoặc đột biến là một đặc điểm tái diễn của các bệnh ung thư, và một số họ thụ thể là mục tiêu của các liệu pháp đã được phê duyệt. Mục này mô tả sinh học cơ bản và không cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Sự công nhận vào những năm 1980 rằng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì và các protein liên quan mang hoạt tính tyrosine kinase nội tại — và rằng một số oncogene virus có nguồn gốc từ các thụ thể như vậy — đã liên kết tín hiệu yếu tố tăng trưởng với ung thư và thúc đẩy việc phân tích phân tử của lĩnh vực này. Công việc tiếp theo đã lập bản đồ kiến trúc adaptor-và-chuỗi kết nối các thụ thể với RAS-MAPK và PI3K-AKT, và mô tả chi tiết rơle thụ thể insulin/IGF đặc trưng.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Có phải tất cả các thụ thể yếu tố tăng trưởng đều là tyrosine kinase không?

Hầu hết các thụ thể yếu tố tăng trưởng polypeptide được đặc trưng tốt đều là receptor tyrosine kinase hoặc liên kết chặt chẽ với hoạt tính kinase, nhưng loại rộng hơn cũng bao gồm các thụ thể truyền tín hiệu thông qua các kinase liên kết chứ không phải miền xúc tác nội tại.

Làm thế nào một yếu tố tăng trưởng có thể tạo ra cả tín hiệu tăng sinh và sống sót?

Một thụ thể được hoạt hóa tuyển dụng nhiều effector cùng một lúc; nhánh RAS-MAPK chủ yếu thúc đẩy sự tăng sinh trong khi nhánh PI3K-AKT thúc đẩy sự sống sót và chuyển hóa, do đó một sự kiện liên kết duy nhất có thể tham gia vào một số đầu ra song song.