Biểu sinh học và Điều hòa gen trong Bệnh tật

Biểu sinh học (Epigenetics) là ngành nghiên cứu về những thay đổi di truyền hoặc dai dẳng trong hoạt động của gen mà không làm thay đổi trình tự DNA cơ bản. Các cơ chế như methyl hóa DNA, biến đổi histone, tái cấu trúc chromatin và RNA không mã hóa kiểm soát gen nào được biểu hiện trong một tế bào nhất định, và sự rối loạn của chúng góp phần gây ra bệnh tật — nổi bật nhất là ung thư, nhưng cũng bao gồm các rối loạn phát triển, chuyển hóa và thần kinh. Bởi vì các dấu hiệu biểu sinh có khả năng đảo ngược, chúng có một sự quan tâm đặc biệt trong sinh học bệnh tật.

Definition

Biểu sinh học liên quan đến những thay đổi di truyền (qua nguyên phân và đôi khi qua giảm phân) trong biểu hiện gen xảy ra mà không làm thay đổi trình tự DNA, chủ yếu được trung gian bởi methyl hóa DNA, biến đổi histone, cấu trúc chromatin và RNA không mã hóa; rối loạn biểu sinh đề cập đến sự xáo trộn của các cơ chế này trong bệnh tật.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế biểu sinh chính, cách chúng thiết lập và duy trì biểu hiện gen đặc hiệu theo loại tế bào, và cách sự xáo trộn của chúng góp phần gây bệnh, với biểu sinh học ung thư là ví dụ được đặc trưng tốt nhất và lập trình phát triển là chủ đề chính thứ hai. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế; nó không thảo luận về các liệu pháp biểu sinh hoặc xét nghiệm cho chăm sóc cá nhân.

Core questions

• Methyl hóa DNA và biến đổi histone điều hòa biểu hiện gen như thế nào mà không làm thay đổi trình tự DNA?
• Các trạng thái biểu sinh được thiết lập trong quá trình phát triển và duy trì thông qua phân chia tế bào như thế nào?
• Rối loạn biểu sinh góp phần gây ung thư và các bệnh khác như thế nào?
• Theo nghĩa nào thì các thay đổi biểu sinh có thể đảo ngược, và điều đó phân biệt chúng với các đột biến di truyền như thế nào?

Key concepts

• Methyl hóa DNA
• Biến đổi histone
• Tái cấu trúc chromatin
• Điều hòa RNA không mã hóa
• In dấu gen
• Bộ nhớ biểu sinh và tính di truyền thông qua phân chia tế bào
• Tăng methyl hóa và làm im lặng gen
• Lập trình phát triển

Mechanisms

Biểu hiện gen được định hình bởi các biến đổi có thể đảo ngược được xếp lớp trên DNA và các protein đóng gói của nó. Methyl hóa DNA, thường ở các vị trí CpG, có liên quan đến sự im lặng phiên mã khi nó xảy ra ở các vùng promoter; các biến đổi histone cộng hóa trị và tái cấu trúc chromatin phụ thuộc ATP làm thay đổi mức độ chặt chẽ của DNA được đóng gói và do đó mức độ tiếp cận của gen; và RNA không mã hóa bổ sung thêm sự kiểm soát điều hòa. Các dấu hiệu này được sao chép trong quá trình phân chia tế bào, tạo ra bộ nhớ biểu sinh duy trì bản sắc tế bào. Trong bệnh tật, sự điều hòa này bị xáo trộn: ví dụ, trong ung thư, sự giảm methyl hóa toàn cầu cùng tồn tại với sự tăng methyl hóa promoter làm im lặng các gen ức chế khối u, cùng với các kiểu histone bị thay đổi. Các điều kiện môi trường ở giai đoạn đầu đời cũng có thể định hình các trạng thái biểu sinh theo những cách liên quan đến nguy cơ bệnh tật sau này, là cơ sở của lập trình phát triển.

Clinical relevance

Các cơ chế biểu sinh giải thích cách các tế bào có bộ gen giống hệt nhau duy trì các bản sắc riêng biệt và cách điều hòa gen có thể gặp trục trặc trong bệnh tật, cung cấp thông tin cho sự hiểu biết của bệnh học về ung thư và các rối loạn phát triển. Mục này mô tả các cơ chế để tham khảo; nó không đề cập đến các dấu ấn sinh học biểu sinh hoặc các liệu pháp để sử dụng trong chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Các thay đổi biểu sinh là một đặc điểm gần như phổ biến của các bệnh ung thư ở người và được mô tả trong các tình trạng phát triển, chuyển hóa và thần kinh; vì các trạng thái biểu sinh thay đổi theo mô, tuổi tác và môi trường, sự phân bố của chúng được nghiên cứu theo từng bệnh và loại tế bào chứ không phải là một tần số dân số duy nhất.

History

Waddington đã đặt ra thuật ngữ 'epigenetics' vào giữa thế kỷ XX để mô tả cách kiểu gen tạo ra kiểu hình trong quá trình phát triển. Việc xác định sau này về methyl hóa DNA và biến đổi histone là các chất mang phân tử của thông tin điều hòa gen, và sự công nhận từ những năm 1980 trở đi rằng những điều này bị xáo trộn trong ung thư, đã thiết lập biểu sinh học là trung tâm của sinh học bệnh tật, với khuôn khổ nguồn gốc phát triển mở rộng nó đến nguy cơ bệnh tật dài hạn.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

Thay đổi biểu sinh khác với đột biến di truyền như thế nào?

Đột biến di truyền làm thay đổi chính trình tự DNA, trong khi thay đổi biểu sinh làm thay đổi cách các gen được bật hoặc tắt mà không làm thay đổi trình tự. Các dấu hiệu biểu sinh có thể được duy trì thông qua phân chia tế bào nhưng về nguyên tắc, có thể đảo ngược, không giống như một đột biến trình tự cố định.

Tại sao biểu sinh học lại đặc biệt quan trọng trong ung thư?

Các tế bào ung thư thường cho thấy sự rối loạn biểu sinh lan rộng, chẳng hạn như methyl hóa làm im lặng các gen ức chế khối u cùng với các kiểu histone bị thay đổi, điều này làm thay đổi biểu hiện gen và góp phần vào sự phát triển khối u một cách độc lập hoặc cùng với các đột biến DNA.