Bệnh di truyền đơn gen

Bệnh di truyền đơn gen là những rối loạn chủ yếu do đột biến ở một gen duy nhất gây ra, tạo ra các kiểu di truyền tuân theo định luật Mendel. Chúng bao gồm các tình trạng trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường và liên kết X, cũng như các rối loạn do đột biến DNA ty thể. Mặc dù mỗi rối loạn riêng lẻ thường hiếm gặp, nhưng tổng thể chúng ảnh hưởng đến một phần đáng kể dân số và đã đóng vai trò trung tâm trong việc tìm hiểu cách kiểu gen tạo ra kiểu hình.

Definition

Bệnh đơn gen (bệnh một gen, bệnh Mendel) là một rối loạn chủ yếu do đột biến ở một gen gây ra, được truyền theo một kiểu di truyền có thể nhận biết được — trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường, liên kết X, hoặc (đối với gen ty thể) di truyền theo mẹ — trong đó khiếm khuyết gen là yếu tố quyết định chính của kiểu hình.

Scope

Chủ đề này bao gồm các phương thức chính của di truyền đơn gen, các khái niệm về độ thấm (penetrance) và tính biểu hiện (expressivity), sự khác biệt giữa đột biến di truyền và đột biến mới (de novo mutation), và cách một sản phẩm gen bị thay đổi duy nhất tạo ra bệnh. Nó được trình bày như một tài liệu tham khảo về bệnh học và di truyền học; nó không cung cấp tư vấn di truyền, lời khuyên xét nghiệm người mang mầm bệnh, hoặc quản lý cho bất kỳ tình trạng cụ thể nào.

Core questions

• Các kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn trên nhiễm sắc thể thường và liên kết X phát sinh như thế nào từ vị trí và tính trội của alen đột biến?
• Tại sao một số rối loạn đơn gen lại biểu hiện độ thấm không hoàn toàn hoặc tính biểu hiện thay đổi?
• Đột biến mới (de novo mutation) tạo ra rối loạn đơn gen ở một đứa trẻ có cha mẹ không bị ảnh hưởng như thế nào?
• Chức năng của protein bị ảnh hưởng (enzyme, cấu trúc, thụ thể) định hình cơ chế bệnh như thế nào?

Key concepts

• Di truyền Mendel
• Di truyền trội và lặn trên nhiễm sắc thể thường
• Di truyền liên kết X
• Độ thấm và tính biểu hiện
• Đột biến mất chức năng so với đột biến tăng chức năng
• Đột biến mới (de novo mutation)
• Tính không đồng nhất về locus và alen
• Di truyền ty thể (theo mẹ)

Mechanisms

Đột biến ở một gen duy nhất làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của sản phẩm protein của nó. Đột biến mất chức năng (loss-of-function mutations) làm giảm hoặc loại bỏ hoạt tính và thường là lặn (cần hai alen bị lỗi để gây bệnh) nhưng có thể là trội khi một bản sao chức năng không đủ (thiếu hụt đơn bội - haploinsufficiency); đột biến tăng chức năng (gain-of-function) hoặc trội âm tính (dominant-negative mutations) có thể gây bệnh với một alen bị thay đổi duy nhất. Kiểu di truyền tuân theo vị trí của gen (nhiễm sắc thể thường so với nhiễm sắc thể X) và mối quan hệ trội lặn của alen đột biến. Một số rối loạn phát sinh mới (de novo) từ các đột biến mới, một nguyên nhân ngày càng được công nhận của bệnh khởi phát sớm nghiêm trọng. Đột biến bộ gen ty thể được truyền theo mẹ và cho thấy hiệu ứng ngưỡng từ dị thể (heteroplasmy).

Clinical relevance

Các rối loạn đơn gen minh họa mối liên hệ trực tiếp nhất giữa kiểu gen và kiểu hình và là nền tảng của phần lớn di truyền học lâm sàng và bệnh học lỗi bẩm sinh. Mục này mô tả di truyền và cơ chế để định hướng; nó không phải là cơ sở để chẩn đoán, tư vấn hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân hoặc gia đình nào.

Epidemiology

Hàng nghìn rối loạn đơn gen được lập danh mục (ví dụ trong OMIM), và mặc dù mỗi rối loạn thường hiếm gặp, nhưng cùng nhau chúng là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh ở trẻ em và bệnh di truyền. Các đột biến mới (de novo mutations) đóng góp đáng kể vào các rối loạn lẻ tẻ nghiêm trọng, bao gồm nhiều hội chứng chậm phát triển trí tuệ và phát triển.

History

Khái niệm của Garrod về các lỗi chuyển hóa bẩm sinh (1908) lần đầu tiên liên kết di truyền Mendel với bệnh hóa sinh, dựa trên các định luật của Mendel. Việc McKusick lập danh mục các kiểu hình Mendel, được chính thức hóa thành OMIM, đã hệ thống hóa lĩnh vực này, và giải trình tự hiện đại đã mở rộng danh mục và tiết lộ vai trò chính của đột biến mới (de novo mutation) trong các rối loạn lẻ tẻ nghiêm trọng.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một bệnh được gọi là 'đơn gen'?

Bệnh đơn gen là bệnh mà nguyên nhân chủ yếu là do đột biến ở một gen duy nhất, do đó nó có xu hướng tuân theo một kiểu di truyền rõ ràng trong các gia đình. Điều này trái ngược với các bệnh đa yếu tố, nơi nhiều gen và yếu tố môi trường đều đóng góp một tác động nhỏ.

Rối loạn đơn gen có thể xuất hiện ở một đứa trẻ mà cả cha và mẹ đều không bị ảnh hưởng không?

Có. Đứa trẻ có thể thừa hưởng hai alen lặn từ cha mẹ mang mầm bệnh không bị ảnh hưởng, hoặc rối loạn có thể là kết quả của một đột biến mới (de novo mutation) phát sinh mới trong trứng, tinh trùng hoặc phôi sớm và không có ở cả cha và mẹ.