Fluoroquinolone và các chất ức chế tổng hợp axit nucleic
Fluoroquinolone là một nhóm kháng sinh tổng hợp phổ rộng, tiêu diệt vi khuẩn bằng cách can thiệp vào các enzyme quản lý cấu trúc xoắn của DNA trong quá trình sao chép. Được phát triển từ quinolone nalidixic acid cũ hơn bằng cách thêm một nguyên tử flo và các nhóm thế khác, chúng nhắm mục tiêu vào các topoisomerase loại II của vi khuẩn — DNA gyrase và topoisomerase IV — và do đó thuộc nhóm rộng hơn là các chất ức chế tổng hợp axit nucleic. Lĩnh vực này định hướng người đọc về cơ chế, hóa học, hồ sơ an toàn và dược lý của chúng.
Definition
Fluoroquinolone là các kháng sinh 4-quinolone có chứa flo, ức chế DNA gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn, ngăn chặn sự siêu xoắn và tách rời DNA, do đó ngăn cản quá trình sao chép; vì vậy chúng là các chất ức chế tổng hợp axit nucleic với hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ.
Scope
Lĩnh vực này khảo sát fluoroquinolone như một nhóm dược lý: mối liên hệ giữa hóa học cốt lõi của chúng với hoạt tính kháng khuẩn, cách chúng tác động lên topoisomerase của vi khuẩn, các tác dụng phụ đặc trưng và dược động học cũng như tương tác thuốc của chúng. Đây là một tổng quan mang tính tham khảo-giáo dục về cơ chế và hành vi của nhóm, không phải là hướng dẫn kê đơn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Cấu trúc lõi quinolone xác định hiệu lực và phổ kháng khuẩn như thế nào?
- Tại sao fluoroquinolone tác động lên DNA gyrase và topoisomerase IV, và điều gì phân biệt hai mục tiêu này giữa các sinh vật?
- Những tác dụng phụ đặc trưng của nhóm (bệnh gân, nhạy cảm với ánh sáng, tác dụng trên QT, bệnh thần kinh) định nghĩa hồ sơ an toàn của chúng là gì?
- Sự hấp thu, phân bố và tạo phức với cation định hình dược động học và tương tác thuốc của chúng như thế nào?
Key concepts
- Topoisomerase loại II của vi khuẩn (DNA gyrase, topoisomerase IV)
- Dược chất quinolone và flo ở C-6
- Tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc nồng độ
- Phức hợp cắt DNA-enzyme-thuốc ba thành phần
- Kháng thuốc qua trung gian mục tiêu (đột biến gyrA/parC)
- Tạo phức với cation và tương tác với kim loại hóa trị hai
- Các biến cố bất lợi do hiệu ứng nhóm
Mechanisms
Fluoroquinolone liên kết với một phức hợp enzyme-DNA tạm thời được hình thành bởi DNA gyrase hoặc topoisomerase IV, ổn định chất trung gian DNA bị cắt để các đứt gãy sợi đôi tích tụ và quá trình sao chép dừng lại; phức hợp ba thành phần bị giữ lại, chứ không phải chỉ đơn thuần là ức chế enzyme, là cơ sở cho tác dụng diệt khuẩn của chúng (Drlica & Zhao, 1997). Gyrase thường là mục tiêu chính ở vi khuẩn Gram âm và topoisomerase IV ở nhiều vi khuẩn Gram dương, và ái lực tương đối giúp giải thích phổ tác dụng. Các nghiên cứu về cấu trúc-hoạt tính cho thấy các nhóm thế xung quanh lõi quinolone hai vòng điều chỉnh hiệu lực, phổ tác dụng và dược động học, với flo ở C-6 và các hệ thống vòng ở C-7 có ảnh hưởng đặc biệt (Domagala & Hagen, 2014). Kháng thuốc chủ yếu phát sinh thông qua các đột biến điểm trong các enzyme mục tiêu và thông qua việc giảm tích lũy nội bào (Hooper, 1999).
Clinical relevance
Fluoroquinolone là một trong những nhóm kháng sinh được nghiên cứu rộng rãi nhất, và việc hiểu cơ chế cũng như độc tính do hiệu ứng nhóm của chúng là một phần của giáo dục dược lý và đánh giá bằng chứng. Tổng quan này mô tả cách nhóm thuốc này hoạt động và tại sao các cơ quan quản lý đã cảnh báo về một số tác dụng phụ; đây không phải là lời khuyên kê đơn hoặc điều trị cá nhân hóa (Owens & Ambrose, 2005).
Evidence & guidelines
Sự hiểu biết về cơ chế dựa trên các đánh giá về enzym học và vi sinh học (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999), trong khi việc mô tả đặc tính an toàn dựa trên các đánh giá về cảnh giác dược và an toàn nhóm (Owens & Ambrose, 2005). Các cơ quan quản lý đã ban hành nhiều thông báo an toàn trên toàn nhóm về fluoroquinolone; văn bản hướng dẫn cụ thể hiện hành nên được tham khảo trực tiếp thay vì tóm tắt ở đây.
History
Nhóm thuốc này có nguồn gốc từ nalidixic acid, một sản phẩm phụ của quá trình tổng hợp chloroquine vào những năm 1960 với hoạt tính khiêm tốn đối với vi khuẩn Gram âm. Việc thêm một nguyên tử flo ở C-6 và một piperazine ở C-7 đã tạo ra norfloxacin và sau đó là ciprofloxacin, mở rộng đáng kể phổ tác dụng và hiệu lực; các fluoroquinolone 'hô hấp' sau này đã mở rộng phạm vi bao phủ đối với vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn không điển hình. Việc nhận ra các độc tính đặc trưng của nhóm đã định hình lại cách các loại thuốc này được định vị trong điều trị.
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- Điều gì làm cho một quinolone trở thành 'fluoroquinolone'?
- Việc thêm một nguyên tử flo (thường ở vị trí C-6) vào lõi quinolone, điều này trong lịch sử đã cải thiện hiệu lực và mở rộng phổ kháng khuẩn so với các quinolone không chứa flo trước đó như nalidixic acid.
- Tại sao fluoroquinolone được gọi là chất ức chế tổng hợp axit nucleic?
- Bởi vì chúng tác động lên các enzyme của vi khuẩn (DNA gyrase và topoisomerase IV) quản lý cấu trúc xoắn của DNA trong quá trình sao chép, ngăn chặn tổng hợp DNA thay vì, ví dụ, tổng hợp thành tế bào hoặc protein.