Thải trừ qua gan

Thải trừ qua gan là quá trình loại bỏ thuốc khỏi cơ thể bởi gan thông qua chuyển hóa và bài tiết qua mật. Hiệu quả của quá trình này được thể hiện bằng độ thanh thải qua gan, mà các mô hình sinh lý học biểu thị dưới dạng ba đại lượng: lưu lượng máu qua gan, phần thuốc không liên kết và khả năng nội tại của gan để chuyển hóa thuốc. Việc một loại thuốc bị giới hạn bởi lưu lượng hay giới hạn bởi khả năng phụ thuộc vào sự kết hợp của các yếu tố này.

Definition

Thải trừ qua gan là quá trình loại bỏ thuốc không hồi phục bởi gan thông qua chuyển hóa và bài tiết qua mật, được định lượng bằng độ thanh thải qua gan và được mô tả về mặt sinh lý bởi lưu lượng máu qua gan, phần không liên kết và độ thanh thải nội tại.

Scope

Mục này bao gồm các mô hình sinh lý về độ thanh thải qua gan, tỷ lệ chiết xuất và khái niệm chuyển hóa lần đầu, vai trò của các enzyme chuyển hóa thuốc và các chất vận chuyển hấp thu ở gan, cũng như các yếu tố giới hạn độ thanh thải. Nó coi thải trừ qua gan là một quá trình dược động học để tham khảo; nó không phải là hướng dẫn về liều lượng cho bệnh gan.

Core questions

• Lưu lượng máu qua gan, liên kết protein và độ thanh thải nội tại cùng xác định độ thanh thải qua gan như thế nào?
• Điều gì phân biệt một loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao (giới hạn bởi lưu lượng) với một loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất thấp (giới hạn bởi khả năng)?
• Các mô hình 'khuấy đều' và 'ống song song' của gan khác nhau như thế nào trong các dự đoán của chúng?
• Các chất vận chuyển hấp thu ở gan và enzyme chuyển hóa cùng điều chỉnh quá trình thải trừ như thế nào?

Key concepts

• Độ thanh thải qua gan
• Tỷ lệ chiết xuất
• Chuyển hóa lần đầu
• Độ thanh thải nội tại
• Thải trừ giới hạn bởi lưu lượng so với giới hạn bởi khả năng
• Chất vận chuyển hấp thu ở gan
• Liên kết protein

Key theories

Mô hình khuấy đều (cân bằng tĩnh mạch) về độ thanh thải qua gan

Gan được coi là một khoang đơn được khuấy đều, trong đó nồng độ thuốc thúc đẩy quá trình chuyển hóa bằng nồng độ không liên kết rời khỏi cơ quan, cho độ thanh thải qua gan là một hàm của lưu lượng máu, phần không liên kết và độ thanh thải nội tại.

Mô hình ống song song (xoang) về độ thanh thải qua gan

Gan được mô hình hóa như một tập hợp các ống song song dọc theo đó nồng độ thuốc giảm từ đầu vào đến đầu ra, dự đoán độ nhạy của độ thanh thải đối với những thay đổi trong lưu lượng và độ thanh thải nội tại hơi khác so với mô hình khuấy đều.

Mechanisms

Máu đi vào gan mang theo thuốc có thể được hấp thu vào tế bào gan (thường bởi các chất vận chuyển hấp thu như OATP1B1), được chuyển hóa bởi các enzyme chuyển hóa thuốc và bài tiết vào mật. Các mô hình thanh thải sinh lý kết hợp ba yếu tố quyết định — lưu lượng máu qua gan, phần thuốc không liên kết và độ thanh thải nội tại (khả năng chuyển hóa nếu không bị hạn chế tiếp cận) — thành tỷ lệ chiết xuất, tức là phần thuốc được loại bỏ trong một lần đi qua. Đối với các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao, độ thanh thải gần bằng và bị giới hạn bởi lưu lượng máu, do đó những thay đổi trong hoạt động enzyme hoặc liên kết ít quan trọng; đối với các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất thấp, độ thanh thải bị giới hạn bởi độ thanh thải nội tại và phần không liên kết, do đó cảm ứng hoặc ức chế enzyme và những thay đổi trong liên kết có ảnh hưởng lớn. Thuốc được đưa đến gan trước khi đi vào tuần hoàn hệ thống có thể trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu rộng rãi, làm giảm lượng thuốc có sẵn.

Clinical relevance

Thải trừ qua gan giải thích tại sao một số loại thuốc bị mất đi một lượng lớn trong quá trình chuyển hóa lần đầu, tại sao ức chế hoặc cảm ứng enzyme thay đổi mức độ phơi nhiễm chủ yếu đối với các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất thấp, và tại sao bệnh gan làm thay đổi cách xử lý thuốc. Chủ đề này hỗ trợ việc giải thích các nghiên cứu dược động học và tương tác thuốc; nó mô tả các cơ chế để tham khảo và không phải là cơ sở để định liều cá nhân.

Evidence & guidelines

Khung thanh thải sinh lý dựa trên các phân tích cơ bản của Wilkinson và Shand cũng như của Pang và Rowland, những người đã định nghĩa tỷ lệ chiết xuất và các mô hình gan cạnh tranh. Sự đóng góp của các chất vận chuyển hấp thu ở gan như OATP1B1 được Niemi và các cộng sự xem xét, và các phương pháp ước tính độ thanh thải nội tại in vitro, bao gồm hiệu chỉnh cho liên kết microsome, được Austin và các cộng sự đề cập.

History

Quan điểm hiện đại về thải trừ qua gan xuất hiện vào năm 1975 khi Wilkinson và Shand định hình lại việc loại bỏ thuốc ở gan theo lưu lượng, liên kết và độ thanh thải nội tại, và vào năm 1977 khi Pang và Rowland chính thức hóa các mô hình khuấy đều và ống song song. Từ những năm 1990 trở đi, việc đặc trưng hóa phân tử các enzyme cytochrome P450 và các chất vận chuyển ở gan đã bổ sung một lớp cơ chế cho các mô hình sinh lý này.

Debates

Mô hình sinh lý nào của gan dự đoán độ thanh thải qua gan tốt nhất?

Các mô hình khuấy đều và ống song song đưa ra các dự đoán khác nhau về cách độ thanh thải phản ứng với những thay đổi trong lưu lượng, liên kết và độ thanh thải nội tại, đặc biệt đối với các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao, và mô hình nào phù hợp nhất vẫn là một cuộc thảo luận về phương pháp luận.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao là gì?

Đó là một loại thuốc mà gan loại bỏ rất hiệu quả trong một lần đi qua, do đó độ thanh thải qua gan của nó chủ yếu bị giới hạn bởi tốc độ máu đưa thuốc đến gan hơn là bởi hoạt động của enzyme.

Tại sao ức chế enzyme ảnh hưởng đến một số loại thuốc nhiều hơn những loại khác?

Ức chế chuyển hóa chủ yếu làm thay đổi độ thanh thải đối với các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất thấp (giới hạn bởi khả năng), mà độ thanh thải của chúng phụ thuộc vào hoạt động chuyển hóa nội tại; các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao bị giới hạn bởi lưu lượng máu và ít nhạy cảm hơn với những thay đổi như vậy.