Dược động học và Dược lực học quần thể

Dược động học và dược lực học quần thể, thường được viết tắt là popPK/PD, là nghiên cứu về cách phơi nhiễm và đáp ứng thuốc thay đổi trong một quần thể và những yếu tố giải thích sự thay đổi đó. Sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến tính, nó ước tính các giá trị thông số điển hình, ảnh hưởng của các yếu tố hiệp biến, và sự biến thiên ngẫu nhiên giữa và trong các cá thể từ dữ liệu được tổng hợp từ nhiều đối tượng.

Definition

Dược động học-dược lực học quần thể là phân tích dữ liệu dược động học và dược lực học từ một quần thể sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến tính đồng thời ước tính các thông số điển hình (hiệu ứng cố định), mối quan hệ hiệp biến, và sự biến thiên giữa các cá thể và phần dư (hiệu ứng ngẫu nhiên).

Scope

Mục này bao gồm cấu trúc của các mô hình quần thể, sự phân tách các hiệu ứng cố định, hiệu ứng hiệp biến và hiệu ứng ngẫu nhiên, cũng như vai trò của các mô hình này làm nền tảng định lượng cho việc định liều cá thể hóa. Đây là một chủ đề về phương pháp luận và không đưa ra các mục tiêu phơi nhiễm cụ thể theo thuốc hoặc lời khuyên điều trị.

Core questions

• Giá trị điển hình của một thông số dược động học hoặc dược lực học trong một quần thể là gì?
• Những yếu tố hiệp biến nào giải thích một phần sự biến thiên trong phơi nhiễm hoặc đáp ứng?
• Có bao nhiêu sự biến thiên vẫn chưa được giải thích giữa và trong các cá thể?
• Làm thế nào có thể kết hợp dữ liệu thưa thớt từ nhiều đối tượng vào một mô hình duy nhất?

Key concepts

• Hiệu ứng cố định và các thông số điển hình
• Mối quan hệ hiệp biến
• Biến thiên giữa các cá thể
• Biến thiên phần dư
• Mô hình cấu trúc và thống kê
• Ước tính dữ liệu thưa thớt
• Đánh giá và kiểm định mô hình

Key theories

Mô hình hóa hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến tính

Một khuôn khổ thống kê ước tính đồng thời các hiệu ứng cố định (các thông số điển hình và mối quan hệ hiệp biến) và các hiệu ứng ngẫu nhiên (biến thiên giữa các cá thể và phần dư), cho phép tìm hiểu cấu trúc quần thể ngay cả từ dữ liệu thưa thớt, không cân bằng.

Mechanisms

Một mô hình quần thể có một thành phần cấu trúc mô tả diễn biến thời gian điển hình của nồng độ hoặc hiệu ứng, một thành phần hiệp biến liên hệ các thông số với các đặc điểm như cân nặng, tuổi, chức năng cơ quan hoặc kiểu gen, và một thành phần thống kê phân chia sự biến thiên không giải thích được thành các thuật ngữ giữa các cá thể và phần dư. Các thông số được ước tính bằng cách điều chỉnh mô hình theo dữ liệu được tổng hợp từ các đối tượng, cho phép ngay cả các mẫu thưa thớt trên mỗi người cũng có thể đóng góp. Các biểu đồ chẩn đoán, kiểm tra dựa trên mô phỏng và các thực hành kiểm soát chất lượng được sử dụng để đánh giá xem mô hình có mô tả đầy đủ dữ liệu hay không. Mô hình thu được cung cấp thông tin tiên nghiệm quần thể mà các phương pháp định liều cá thể hóa và Bayesian xây dựng dựa trên đó.

Clinical relevance

Các mô hình PK/PD quần thể là nền tảng cho cách định lượng sự biến thiên trong phơi nhiễm và đáp ứng thuốc cho nghiên cứu, phát triển thuốc và thiết kế các chiến lược định liều. Mục này mô tả phương pháp luận mô hình hóa; nó đặc trưng hóa cách phơi nhiễm thay đổi và không phải là nguồn cung cấp các mục tiêu định liều cụ thể hoặc các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các thực hành tốt nhất để xây dựng và báo cáo các phân tích quần thể được mô tả trong hướng dẫn kiểm soát chất lượng cho các phân tích popPK/PD và trong các hướng dẫn cho phần mềm ước tính được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực này; những điều này bổ sung cho phương pháp luận nền tảng được thiết lập cho dược động học và dược lực học quần thể.

History

Dược động học quần thể xuất phát từ công trình của Sheiner và các đồng nghiệp vào những năm 1970 về ước tính dược động học cá thể từ dữ liệu thường quy, và phương pháp hiệu ứng hỗn hợp đã được chính thức hóa và phổ biến thông qua phần mềm ước tính chuyên dụng. Đến đầu những năm 1990, khuôn khổ PK/PD quần thể đã được củng cố, và những thập kỷ sau đó đã bổ sung các cải tiến cấu trúc, tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng và việc sử dụng rộng rãi trong dược lý học quy định và lâm sàng.

Debates

Nên chọn và xác nhận các yếu tố hiệp biến như thế nào?

Việc lựa chọn yếu tố hiệp biến từng bước có thể dẫn đến quá khớp và tạo ra các mối quan hệ giả, vì vậy lĩnh vực này đã tranh luận về việc lựa chọn có nguyên tắc hơn và xác nhận bên ngoài để đảm bảo rằng các hiệu ứng hiệp biến, bao gồm kiểu gen, là có thật và có thể chuyển giao.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

Phần 'hiệu ứng hỗn hợp' trong mô hình hóa quần thể có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là mô hình chứa cả hiệu ứng cố định, mô tả các thông số điển hình và mối quan hệ hiệp biến được chia sẻ trong quần thể, và hiệu ứng ngẫu nhiên, nắm bắt cách các cá thể thay đổi xung quanh các giá trị điển hình đó.

Tại sao lại tổng hợp dữ liệu từ nhiều đối tượng?

Việc tổng hợp cho phép mô hình tìm hiểu cấu trúc và sự biến thiên ở cấp độ quần thể ngay cả khi mỗi cá thể chỉ đóng góp một vài mẫu, điều này phổ biến trong các cài đặt lâm sàng.