Hiệp đồng và đối kháng dược lực học

Hiệp đồng và đối kháng dược lực học mô tả hai cực đối lập của tương tác thuốc tại vị trí tác dụng: một sự kết hợp được gọi là hiệp đồng khi tác dụng của nó vượt quá những gì các thuốc có thể tạo ra bằng cách cộng đơn thuần, và đối kháng khi một thuốc làm giảm hoặc loại bỏ tác dụng của thuốc khác. Cả hai đều được định nghĩa dựa trên một tham chiếu không tương tác, vì vậy việc đặt tên cho một tương tác phụ thuộc vào mô hình được sử dụng để dự đoán đường cơ sở cộng gộp.

Definition

Hiệp đồng là tác dụng kết hợp của thuốc lớn hơn so với dự đoán từ các thuốc riêng lẻ theo mô hình tham chiếu cộng gộp; đối kháng dược lực học là tác dụng kết hợp nhỏ hơn so với dự đoán, bao gồm cả việc đảo ngược tác dụng của một thuốc, phát sinh tại vị trí tác dụng chứ không phải từ sự thay đổi nồng độ thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách hiệp đồng (tác dụng vượt trội) và đối kháng dược lực học (tác dụng kém hơn, hoặc đảo ngược hoàn toàn) được định nghĩa, phân loại và định lượng. Nó đề cập đến các phương pháp isobolographic và chỉ số kết hợp được sử dụng để phát hiện chúng và các dạng đối kháng chính (cạnh tranh/thụ thể, sinh lý/chức năng và hóa học). Nó coi đây là các khái niệm dược lý định lượng; nó không khuyến nghị các kết hợp thuốc hoặc liều lượng cụ thể.

Core questions

• Tham chiếu nào định nghĩa ranh giới giữa hiệp đồng, cộng gộp và đối kháng?
• Biểu đồ đẳng hiệu hình dung các kết hợp vượt trội và kém hơn như thế nào?
• Chỉ số kết hợp là gì và nó được giải thích như thế nào?
• Các cơ chế đối kháng khác nhau là gì (cạnh tranh, sinh lý, hóa học)?
• Tại sao cùng một sự kết hợp có thể được dán nhãn khác nhau theo các mô hình tham chiếu khác nhau?

Key concepts

• Tác dụng vượt trội (hiệp đồng)
• Tác dụng kém hơn và đảo ngược (đối kháng)
• Đường cộng gộp
• Chỉ số tương tác
• Đối kháng cạnh tranh (thụ thể)
• Đối kháng sinh lý (chức năng)
• Đối kháng hóa học

Key theories

Phân tích đẳng hiệu

Vẽ đồ thị liều lượng của hai thuốc cùng tạo ra một tác dụng cố định; các điểm dưới đường cộng gộp cho thấy hiệp đồng và các điểm trên đường đó cho thấy đối kháng, cung cấp thử nghiệm đồ họa cổ điển để xác định sự sai lệch so với cộng gộp liều.

Chỉ số kết hợp (tác dụng trung bình)

Chỉ số của Chou và Talalay định lượng tương tác trên đường cong đáp ứng liều: các giá trị dưới một cho thấy hiệp đồng, gần một cho thấy cộng gộp và trên một cho thấy đối kháng.

Mechanisms

Hiệp đồng và đối kháng được đánh giá bằng cách so sánh tác dụng kết hợp quan sát được với tác dụng cộng gộp dự đoán. Biểu đồ đẳng hiệu (isobologram) hiển thị, ở một mức đáp ứng cố định, các cặp liều lượng đạt được mức đó; một sự kết hợp nằm bên trong đường cộng gộp đạt được tác dụng ở tổng liều thấp hơn so với dự đoán của cộng gộp (hiệp đồng), và một sự kết hợp nằm bên ngoài nó đòi hỏi nhiều hơn (đối kháng). Chỉ số tương tác cô đọng điều này thành một con số duy nhất. Bản thân sự đối kháng có các cơ chế riêng biệt: đối kháng cạnh tranh, trong đó hai thuốc tranh giành cùng một thụ thể; đối kháng sinh lý hoặc chức năng, trong đó các thuốc tác động thông qua các hệ thống khác nhau để tạo ra các tác dụng đối lập; và đối kháng hóa học, trong đó một tác nhân làm bất hoạt trực tiếp tác nhân khác. Phân tích định lượng của Schild về đối kháng cạnh tranh (với Arunlakshana, 1959) là nền tảng cho trường hợp ở cấp độ thụ thể.

Clinical relevance

Việc một sự kết hợp là hiệp đồng hay đối kháng định hình cách giải thích bằng chứng kết hợp, cả về lợi ích mong muốn và sự tăng cường không mong muốn của các tác dụng phụ. Mục này giải thích cách các nhãn đó được tạo ra và được dùng làm tài liệu tham khảo khái niệm; nó không cung cấp hướng dẫn về kết hợp, liều lượng hoặc điều trị cho từng cá nhân.

Evidence & guidelines

Cơ sở bằng chứng chủ yếu là về phương pháp luận. Công trình về biểu đồ đẳng hiệu và chỉ số tương tác của Tallarida (1995, 2011, 2012) và khung chỉ số kết hợp của Chou (2006) định nghĩa cách định lượng hiệp đồng và đối kháng, trong khi Arunlakshana và Schild (1959) đã thiết lập phân tích đối kháng cạnh tranh. Đây là các phương pháp tham chiếu chứ không phải là hướng dẫn lâm sàng.

History

Ý tưởng đồ họa về các đường đẳng hiệu cộng gộp có từ công trình đầu thế kỷ 20 của Loewe về các kết hợp thuốc. Schild và Arunlakshana (1959) đã chính thức hóa sự đối kháng cạnh tranh. Tallarida đã xem xét lại và đặt nền tảng thống kê cho đường đẳng hiệu trong suốt những năm 1990 và 2000, và phương pháp chỉ số tác dụng trung bình/chỉ số kết hợp của Chou và Talalay đã khái quát hóa phân tích trên toàn bộ phạm vi đáp ứng liều.

Debates

Cộng gộp Loewe so với độc lập Bliss làm đường cơ sở hiệp đồng

Hai mô hình có thể phân loại cùng một dữ liệu là hiệp đồng, cộng gộp hoặc đối kháng tùy thuộc vào mô hình được chọn; việc lựa chọn tham chiếu thích hợp (cơ chế chung so với cơ chế độc lập) là tranh chấp phương pháp luận trung tâm trong đánh giá hiệp đồng.

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa hiệp đồng và tác dụng cộng gộp là gì?

Một sự kết hợp cộng gộp tạo ra chính xác tác dụng được dự đoán bởi mô hình tham chiếu không tương tác; một sự kết hợp hiệp đồng tạo ra nhiều hơn dự đoán đó. Do đó, hiệp đồng được định nghĩa tương đối so với, và vượt quá, cộng gộp.

Đối kháng dược lực học có giống với chất đối kháng cạnh tranh không?

Đối kháng cạnh tranh (thụ thể) là một cơ chế của đối kháng dược lực học, nhưng loại rộng hơn cũng bao gồm đối kháng sinh lý/chức năng (tác dụng đối lập thông qua các con đường khác nhau) và đối kháng hóa học (bất hoạt trực tiếp).