Caspase và Tín hiệu Apoptosis

Caspase là các protease cysteine cắt các cơ chất sau gốc aspartate và đóng vai trò là tác nhân thực hiện trung tâm của quá trình apoptosis. Chúng được sản xuất dưới dạng tiền chất không hoạt động và được kích hoạt thông qua một chuỗi phản ứng được điều hòa, trong đó các caspase khởi đầu kích hoạt các caspase thực hiện, sau đó các caspase này sẽ phân hủy tế bào.

Definition

Caspase là các protease cysteine-aspartic nội bào mà, một khi được kích hoạt bằng cách xử lý phân giải protein hoặc bằng cách tuyển mộ đến các nền tảng kích hoạt, sẽ cắt một tập hợp xác định các cơ chất tế bào để thực hiện việc phá hủy có kiểm soát của tế bào trong quá trình apoptosis.

Scope

Mục này bao gồm họ caspase, sự phân biệt giữa caspase khởi đầu và caspase thực hiện, các cơ chế kích hoạt chúng, apoptosome và các nền tảng kích hoạt khác, cũng như các sự kiện cắt cơ chất tạo ra kiểu hình apoptosis. Nó bổ sung cho các mục về thụ thể chết và họ BCL-2. Đây là một mục tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Caspase được giữ ở trạng thái không hoạt động cho đến khi cần thiết và sau đó được kích hoạt như thế nào?
• Điều gì phân biệt caspase khởi đầu với caspase thực hiện?
• Các con đường ngoại sinh và nội sinh hội tụ vào sự kích hoạt caspase như thế nào?
• Những sự cắt cơ chất nào tạo ra hình thái của quá trình apoptosis?

Key concepts

• Protease cysteine-aspartic
• Procaspase (zymogen)
• Caspase khởi đầu (ví dụ: caspase-8, caspase-9)
• Caspase thực hiện (ví dụ: caspase-3, caspase-7)
• Apoptosome (Apaf-1/cytochrome c/caspase-9)
• Kích hoạt do tiếp cận cảm ứng
• Cắt cơ chất và kiểu hình apoptosis

Mechanisms

Caspase tồn tại dưới dạng zymogen không hoạt động. Các caspase khởi đầu được kích hoạt bằng cách tuyển mộ đến các nền tảng đưa chúng lại gần nhau, bao gồm phức hợp tín hiệu gây chết của con đường ngoại sinh và apoptosome của con đường nội sinh, trong đó cytochrome c được giải phóng từ ty thể tạo nhân cho một phức hợp Apaf-1 kích hoạt caspase-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Các caspase khởi đầu hoạt động sau đó cắt và kích hoạt các caspase thực hiện như caspase-3, chúng cắt một tập hợp rộng các cơ chất để phân hủy tế bào, tạo nên các đặc điểm sinh hóa và hình thái đặc trưng của quá trình apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Chuỗi phản ứng phân cấp này cho phép cả con đường ngoại sinh và nội sinh hội tụ vào một bộ máy thực hiện chung.

Clinical relevance

Bởi vì caspase là các yếu tố thực hiện của quá trình apoptosis, sự rối loạn điều hòa của chúng góp phần vào các bệnh liên quan đến chết tế bào không đủ, như ung thư, và chết tế bào quá mức, như thoái hóa thần kinh, và chúng là một mục tiêu khái niệm được nghiên cứu từ lâu để điều hòa apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998). Mục này mô tả các cơ chế và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Nội dung phản ánh các đánh giá cơ bản và công trình chính xác định cấu trúc, sự kích hoạt và chức năng của caspase (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Việc nhận ra rằng một protease được bảo tồn liên quan đến gen chết CED-3 của giun tròn thực hiện quá trình apoptosis đã thiết lập caspase là các yếu tố thực hiện chết tế bào trung tâm. Công trình tiếp theo đã xác định hệ thống phân cấp khởi đầu-thực hiện, xác định các cơ chất mà việc cắt chúng tạo ra kiểu hình apoptosis, và tiết lộ apoptosome là nền tảng kích hoạt liên kết sự giải phóng cytochrome c của ty thể với caspase-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa caspase khởi đầu và caspase thực hiện là gì?

Caspase khởi đầu được kích hoạt đầu tiên tại các nền tảng tín hiệu và sau đó cắt các caspase thực hiện, chúng thực hiện phần lớn việc cắt cơ chất để phân hủy tế bào.

Apoptosome là gì?

Đó là nền tảng kích hoạt của con đường nội sinh, được hình thành khi cytochrome c được giải phóng từ ty thể kết hợp với Apaf-1 để tuyển mộ và kích hoạt caspase-9 khởi đầu.