Điều hòa Cyclin và CDK

Các kinase phụ thuộc cyclin (CDK) là động cơ thúc đẩy quá trình tiến triển của chu kỳ tế bào và chúng không hoạt động trừ khi liên kết với các đối tác cyclin điều hòa của chúng. Vì nồng độ cyclin dao động và các lớp kiểm soát bổ sung điều chỉnh hoạt động của CDK, chu kỳ tế bào tiến triển như một loạt các chuyển đổi có trật tự, được điều hòa chặt chẽ.

Definition

Cyclin là các protein điều hòa có nồng độ tăng và giảm trong suốt chu kỳ tế bào và kích hoạt các kinase phụ thuộc cyclin (CDK); các phức hợp cyclin-CDK phosphoryl hóa các cơ chất thúc đẩy quá trình chuyển đổi giữa các pha của chu kỳ tế bào, và hoạt động của chúng được điều hòa bởi sự phong phú của cyclin, quá trình phosphoryl hóa kích hoạt và ức chế, và các protein ức chế CDK.

Scope

Mục này bao gồm các cặp cyclin-CDK thúc đẩy từng pha của chu kỳ tế bào, nhiều cơ chế điều hòa hoạt động của CDK, vai trò của các chất ức chế CDK và cách bộ máy này là mục tiêu của các tín hiệu điểm kiểm soát làm ngừng chu kỳ. Nó bổ sung cho mục về các kinase điểm kiểm soát và phản ứng tổn thương DNA. Đây là một mục tham khảo cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Cyclin và CDK kết hợp với nhau như thế nào để thúc đẩy sự tiến triển của chu kỳ tế bào?
• Những lớp điều hòa nào kiểm soát hoạt động của CDK ngoài sự liên kết với cyclin?
• Các chất ức chế CDK hạn chế hoặc điều chỉnh chu kỳ như thế nào?
• Các điểm kiểm soát tác động lên bộ máy này như thế nào để thực thi việc ngừng chu kỳ?

Key concepts

• Các kinase phụ thuộc cyclin (CDK)
• Cyclin và sự phong phú theo chu kỳ của chúng
• Các phức hợp Cyclin-CDK cho từng pha
• Phosphoryl hóa kích hoạt và ức chế
• Các chất ức chế CDK (họ INK4 và Cip/Kip)
• Điểm hạn chế và cam kết G1/S
• Sự rối loạn điều hòa động cơ chu kỳ tế bào trong ung thư

Mechanisms

Một CDK tự nó không có hoạt tính xúc tác và trở nên hoạt động khi liên kết với một cyclin, với hoạt động đầy đủ đòi hỏi sự kiểm soát bổ sung thông qua quá trình phosphoryl hóa kích hoạt và ức chế (Morgan, 1995). Các cặp cyclin-CDK khác nhau hoạt động ở các pha kế tiếp, và sự kích hoạt có trật tự của chúng, được thúc đẩy một phần bởi sự tổng hợp và phân hủy định kỳ của cyclin, tạo ra sự tiến triển một chiều của chu kỳ. Các protein ức chế CDK thuộc họ INK4 và Cip/Kip tiếp tục hạn chế hoặc điều chỉnh hoạt động, hoạt động như cả chất điều hòa âm tính và, trong một số bối cảnh, chất điều hòa dương tính của sự tiến triển G1 (Sherr & Roberts, 1999). Các tín hiệu điểm kiểm soát hội tụ trên bộ máy này, ức chế hoạt động của cyclin-CDK để dừng chu kỳ khi phát hiện tổn thương, điều này liên kết sự điều hòa cyclin-CDK với phản ứng tổn thương DNA (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

Sự rối loạn điều hòa của cyclin, CDK và các chất ức chế của chúng là một đặc điểm thường gặp của bệnh ung thư, trong đó việc mất đi sự kiềm chế bình thường thúc đẩy sự tăng sinh không theo lịch trình, và bộ máy cyclin-CDK là cơ sở khái niệm cho các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu CDK (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Mục này mô tả các cơ chế và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Nội dung phản ánh các đánh giá cơ bản và tổng hợp về sự điều hòa cyclin-CDK và vai trò của nó trong bệnh ung thư (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Đây là tài liệu tham khảo cơ chế, không phải hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Việc phát hiện ra cyclin là các protein tích lũy và bị phá hủy đột ngột trong mỗi chu kỳ, cùng với việc xác định các kinase phụ thuộc cyclin mà chúng kích hoạt, đã tiết lộ động cơ thúc đẩy quá trình phân chia tế bào. Công trình tiếp theo đã xác định quá trình phosphoryl hóa điều hòa và các họ chất ức chế CDK, và cho thấy rằng sự gián đoạn của bộ máy này là trung tâm của bệnh ung thư (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

Tại sao một CDK cần một cyclin?

Một kinase phụ thuộc cyclin tự nó không có hoạt tính xúc tác; việc liên kết với một đối tác cyclin là cần thiết để kích hoạt nó, vì vậy sự sẵn có định kỳ của cyclin giúp xác định thời điểm mỗi kinase hoạt động.

Các chất ức chế CDK làm gì?

Chúng là các protein liên kết và hạn chế các phức hợp cyclin-CDK, giúp thực thi việc ngừng chu kỳ hoặc điều chỉnh sự tiến triển, và việc mất chúng có thể góp phần vào sự tăng sinh không kiểm soát.