Độ ổn định chuyển hóa và Tối ưu hóa

Độ ổn định chuyển hóa mô tả mức độ kháng cự của một phân tử thuốc đối với các enzyme chuyển hóa của cơ thể, chủ yếu là hệ thống cytochrome P450 ở gan. Nếu một hợp chất bị chuyển hóa quá nhanh, mức độ phơi nhiễm của nó sẽ thấp và ngắn ngủi. Do đó, một nhiệm vụ trọng tâm của việc tối ưu hóa hợp chất dẫn đầu là xác định các phần dễ bị chuyển hóa của phân tử — các điểm yếu chuyển hóa của nó — và điều chỉnh cấu trúc để làm chậm quá trình chuyển hóa trong khi vẫn giữ được hoạt tính mong muốn.

Definition

Tối ưu hóa độ ổn định chuyển hóa là quá trình hóa dược nhằm xác định và điều chỉnh hóa học các vị trí của một phân tử dễ bị chuyển hóa nhất, nhằm đạt được mức độ phơi nhiễm đầy đủ và bền vững mà không làm mất hoạt tính mục tiêu hoặc gây độc tính.

Scope

Mục này bao gồm lý do tại sao độ ổn định chuyển hóa lại quan trọng đối với mức độ phơi nhiễm, cách xác định các điểm yếu, các chiến thuật hóa học được sử dụng để ngăn chặn hoặc chuyển hướng quá trình chuyển hóa, và sự đánh đổi giữa độ ổn định, hiệu lực và độ an toàn. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục về hóa dược và dược động học; nó không chứa các khuyến nghị về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Những phần nào của phân tử dễ bị chuyển hóa nhất, và bởi những enzyme nào?
• Làm thế nào để có thể điều chỉnh các vị trí đó để làm chậm quá trình chuyển hóa mà không làm mất hiệu lực?
• Dữ liệu độ ổn định in vitro được sử dụng như thế nào để dự đoán mức độ phơi nhiễm in vivo?

Key concepts

• Các điểm yếu chuyển hóa
• Chuyển hóa bởi Cytochrome P450
• Độ thanh thải nội tại và thời gian bán thải
• Ngăn chặn chuyển hóa (ví dụ: flo, thay thế vòng)
• Thay thế bioisosteric
• Ngoại suy in vitro–in vivo
• Sự đánh đổi giữa độ ổn định–hiệu lực–an toàn

Mechanisms

Hầu hết các loại thuốc phân tử nhỏ được thải trừ một phần thông qua quá trình chuyển hóa oxy hóa, chủ yếu bởi các enzyme cytochrome P450 ở gan tấn công các vị trí dễ tiếp cận, giàu electron hoặc bị phơi nhiễm về mặt không gian. Tối ưu hóa bắt đầu bằng cách lập bản đồ nơi xảy ra quá trình chuyển hóa, sau đó thay đổi các vị trí đó — ví dụ bằng cách đưa flo hoặc các nhóm thế khác vào, loại bỏ một nhóm không bền, hoặc thay thế một đoạn bằng một bioisostere có hình dạng và tính chất tương tự nhưng kháng enzyme. Làm chậm độ thanh thải nội tại làm tăng mức độ phơi nhiễm và có thể kéo dài thời gian bán thải, nhưng những thay đổi tương tự có thể làm giảm hiệu lực hoặc tạo ra các rủi ro mới, vì vậy tối ưu hóa là một sự cân bằng hơn là tối đa hóa. Các phép đo in vitro về quá trình chuyển hóa được ngoại suy, với mô hình hóa, để dự đoán độ thanh thải in vivo mà một hợp chất sẽ thể hiện ở người. Bởi vì dược động học kém trong lịch sử là một nguyên nhân chính gây thất bại của các ứng viên thuốc, việc tối ưu hóa này đã trở thành một hoạt động phát triển cốt lõi.

Clinical relevance

Độ ổn định chuyển hóa là cơ sở giải thích tại sao các loại thuốc khác nhau về thời gian và mức độ hiện diện trong cơ thể, và tại sao quá trình chuyển hóa bởi các enzyme cụ thể lại định hình hành vi của chúng. Chủ đề này hỗ trợ đánh giá cách thức mức độ phơi nhiễm được thiết kế trong quá trình khám phá; nó mang tính mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Đây là một chủ đề khoa học khám phá hơn là một chủ đề được điều chỉnh bởi hướng dẫn lâm sàng; nó dựa trên các tài liệu hóa dược và dược động học, bao gồm các phân tích liên kết các thiếu sót dược động học với sự thất bại (Kola & Landis, 2004), tối ưu hóa dựa trên tính chất (Leeson & Springthorpe, 2007), dự đoán in vitro-in vivo (Rostami-Hodjegan & Tucker, 2007), và mối quan hệ cấu trúc–phơi nhiễm (Hitchcock & Pennington, 2006).

History

Khi bằng chứng tích lũy cho thấy nhiều ứng viên thuốc thất bại vì lý do dược động học, hóa dược đã sớm đưa quá trình chuyển hóa vào thiết kế. Các công cụ để xác định các điểm yếu và ngoại suy quá trình chuyển hóa in vitro sang độ thanh thải ở người đã trưởng thành trong suốt những năm 2000, biến việc tối ưu hóa độ ổn định chuyển hóa thành một phần thường xuyên, dựa trên dữ liệu của quá trình tối ưu hóa hợp chất dẫn đầu, thay vì là một suy nghĩ muộn ở giai đoạn cuối.

Debates

Dữ liệu in vitro dự đoán độ thanh thải ở người tốt đến mức nào?

Việc chuyển đổi quá trình chuyển hóa in vitro thành các dự đoán độ thanh thải in vivo chính xác vẫn còn chưa hoàn hảo do sự thay đổi của enzyme và các yếu tố sinh lý, vì vậy độ tin cậy của ngoại suy in vitro–in vivo là một câu hỏi phương pháp luận đang diễn ra.

Key figures

• Paul Leeson
• Amin Rostami-Hodjegan
• Ismail Kola

Seminal works

• kola-2004
• leeson-2007
• rostami-hodjegan-2007

Frequently asked questions

Điểm yếu chuyển hóa là gì?

Đó là vị trí trên một phân tử mà các enzyme của cơ thể tấn công dễ dàng nhất; việc xác định nó cho các nhà hóa học biết nên điều chỉnh cấu trúc ở đâu để làm chậm quá trình chuyển hóa.

Tại sao không chỉ làm cho mọi loại thuốc ổn định chuyển hóa nhất có thể?

Bởi vì những thay đổi ngăn chặn quá trình chuyển hóa cũng có thể làm giảm hiệu lực, thay đổi tính chọn lọc hoặc tạo ra các rủi ro về an toàn, vì vậy độ ổn định được cân bằng với các tính chất khác chứ không phải tối đa hóa.