Tính thân dầu và tính kỵ nước

Tính thân dầu là xu hướng của một phân tử phân bố vào môi trường không phân cực (giống lipid) hơn là nước, và đây là một trong những tính chất hóa lý có ảnh hưởng lớn nhất trong hóa dược. Nó chi phối cách một loại thuốc đi qua màng tế bào, liên kết với mục tiêu của nó, và được chuyển hóa cũng như thải trừ, đó là lý do tại sao nó nằm ở trung tâm của lý luận cấu trúc-hoạt tính.

Definition

Tính thân dầu là ái lực của một hợp chất đối với pha thân dầu (không phân cực) so với pha nước, thường được định lượng bằng logarit của hệ số phân bố octanol-nước (log P) đối với dạng trung hòa, hoặc hệ số phân chia (log D) ở một pH xác định đối với các hợp chất có khả năng ion hóa.

Scope

Mục này bao gồm cách tính thân dầu được định nghĩa và đo lường (hệ số phân bố và hệ số phân chia), hiệu ứng kỵ nước thúc đẩy nó, vai trò của nó trong hấp thu, liên kết và thải trừ, và các quy tắc thiết kế dựa trên tính chất để hạn chế nó. Nó coi tính thân dầu như một yếu tố hóa lý quyết định hoạt tính, không phải là lời khuyên lâm sàng.

Core questions

• Tính thân dầu được định nghĩa và đo lường như thế nào, và log P và log D khác nhau ra sao?
• Tại sao hiệu ứng kỵ nước thúc đẩy sự phân chia và liên kết?
• Tính thân dầu ảnh hưởng đến tính thấm qua màng, liên kết mục tiêu, độ hòa tan và thải trừ chuyển hóa như thế nào?
• Phạm vi tính thân dầu nào liên quan đến hành vi giống thuốc thuận lợi, và tại sao?

Key concepts

• Hệ số phân bố (log P)
• Hệ số phân chia (log D) và sự phụ thuộc vào pH
• Hệ thống tham chiếu octanol-nước
• Hiệu ứng kỵ nước
• Tính thấm qua màng
• Sự đánh đổi độ hòa tan trong nước
• Hiệu quả thân dầu (LipE/LLE)
• Giới hạn tính thân dầu của quy tắc năm

Key theories

Thông số kỵ nước trong SAR định lượng

Trong một chuỗi đồng loại, hoạt tính sinh học thường tương quan với một thông số thế kỵ nước có nguồn gốc từ các hệ số phân bố, do đó tính thân dầu có thể được coi là một yếu tố đóng góp định lượng, cộng gộp vào hoạt tính trong phân tích năng lượng tự do tuyến tính (Hansch).

Mechanisms

Hiệu ứng kỵ nước — sự giải phóng thuận lợi về mặt entropy của các phân tử nước có trật tự khi các bề mặt không phân cực được loại bỏ khỏi tiếp xúc với nước — thúc đẩy một phân tử thân dầu phân bố vào các pha lipid và chôn vùi bề mặt không phân cực vào một vị trí liên kết. Tính chất tương tự này chi phối sự khuếch tán thụ động qua các lớp kép lipid, do đó tính thân dầu vừa phải có xu hướng thúc đẩy tính thấm qua màng, trong khi tính thân dầu quá mức làm giảm độ hòa tan trong nước, tăng liên kết với các vị trí ngoài mục tiêu và protein huyết tương, và tăng khả năng bị chuyển hóa oxy hóa. Tính thân dầu được định lượng bằng cách phân chia một hợp chất giữa octanol và nước (log P cho dạng trung hòa) hoặc, đối với các phân tử có khả năng ion hóa, bằng hệ số phân chia log D phụ thuộc pH. Bởi vì hoạt tính đạt được đơn thuần bằng cách tăng tính thân dầu thường không đặc hiệu, các nhà hóa học theo dõi hiệu quả thân dầu để ưu tiên hoạt lực phát sinh từ các tương tác đặc hiệu hơn là tính kỵ nước tổng thể.

Clinical relevance

Tính thân dầu giúp giải thích tại sao các loại thuốc tương tự lại khác nhau về hấp thu, phân bố mô và thải trừ, và tại sao việc tăng hoạt lực thông qua tính thân dầu có thể làm trầm trọng thêm độ hòa tan, liên kết ngoài mục tiêu và độ ổn định chuyển hóa. Nội dung này là kiến thức nền tảng giáo dục về một tính chất hóa lý và vai trò của nó trong hành vi của thuốc, không phải là hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về tính thân dầu dựa trên các tài liệu hóa học hữu cơ vật lý và hóa dược cơ bản — việc biên soạn và sử dụng các hệ số phân bố của Leo và Hansch, sự kết hợp của chúng vào SAR định lượng, và sau đó là các phương pháp heuristic dựa trên tính chất như quy tắc năm của Lipinski và các phân tích về ảnh hưởng của tính thân dầu đến các quyết định thiết kế. Đây là các nguyên tắc thiết kế phương pháp luận chứ không phải là hướng dẫn lâm sàng.

History

Các hệ số phân bố đã chuyển từ hóa lý sang thiết kế thuốc vào những năm 1960 và 1970, khi Hansch và Fujita chỉ ra rằng một thông số kỵ nước có nguồn gốc từ sự phân chia octanol-nước có thể tương quan với hoạt tính sinh học, và Leo và Hansch đã biên soạn và hợp lý hóa dữ liệu phân bố một cách có hệ thống. Đến năm 2001, tính thân dầu đã trở thành một trụ cột của thiết kế dựa trên tính chất thông qua quy tắc năm của Lipinski, và các đánh giá sau đó đã ghi nhận ảnh hưởng phổ biến, đôi khi có vấn đề, của nó đối với việc ra quyết định trong hóa dược.

Debates

Liệu tính thân dầu tăng dần có làm tăng các tính chất của ứng cử viên thuốc không?

Các phân tích đã lập luận rằng các nhà hóa dược có xu hướng tăng tính thân dầu và trọng lượng phân tử khi tối ưu hóa hoạt lực, làm giảm độ hòa tan và tính chọn lọc; các chỉ số hiệu quả chuẩn hóa hoạt lực theo tính thân dầu đã được đề xuất để chống lại sự trôi dạt này, mặc dù việc áp dụng nghiêm ngặt các giới hạn đó vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa log P và log D là gì?

Log P là hệ số phân bố của dạng trung hòa của một hợp chất giữa octanol và nước; log D là hệ số phân chia ở một pH cụ thể có tính đến cả phần ion hóa, do đó đối với các loại thuốc có khả năng ion hóa, log D thay đổi theo pH trong khi log P thì không.

Tại sao quá nhiều tính thân dầu lại gây ra vấn đề trong thiết kế thuốc?

Tính thân dầu cao có xu hướng làm giảm độ hòa tan trong nước, tăng liên kết không đặc hiệu và ngoài mục tiêu, tăng liên kết protein huyết tương, và làm cho một phân tử dễ bị oxy hóa chuyển hóa hơn, do đó hoạt lực đạt được đơn thuần bằng cách tăng tính thân dầu thường đi kèm với các hạn chế.