Phân loại và khả năng phản ứng của nhóm chức

Các nhóm chức là những cấu trúc con có khả năng phản ứng và dễ nhận biết — chẳng hạn như hydroxyl, axit cacboxylic, amin, amit và vòng thơm — xuất hiện lặp lại trong các phân tử thuốc và chi phối phần lớn hành vi của chúng. Việc phân loại thuốc theo các nhóm chức của nó giúp dự đoán cách nó bị ion hóa, hình thành liên kết hydro, được chuyển hóa và được nhận biết bởi mục tiêu sinh học của nó, khiến phân tích nhóm chức trở thành một lăng kính nền tảng trong hóa dược.

Definition

Phân loại nhóm chức mô tả một phân tử thuốc bằng các cấu trúc con phản ứng đặc trưng mà nó chứa, sử dụng các nhóm đó để dự đoán hành vi hóa lý, biến đổi trao đổi chất và tương tác của hợp chất với các mục tiêu sinh học.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các loại thuốc được đặc trưng bởi các nhóm chức của chúng và những gì các nhóm đó ngụ ý đối với khả năng phản ứng và nhận dạng phân tử: sự ion hóa và hành vi axit-bazơ, liên kết hydro, khả năng chuyển hóa và vai trò của các nhóm như các yếu tố dược lý. Đây là một tổng quan giáo dục về lý luận cấu trúc-tính chất và không đề cập đến liều lượng hoặc việc sử dụng lâm sàng của bất kỳ tác nhân nào.

Core questions

• Những nhóm chức nào xuất hiện lặp lại trong các phân tử thuốc và chúng mang lại những tính chất gì?
• Các nhóm chức xác định sự ion hóa, độ hòa tan và liên kết hydro như thế nào?
• Những nhóm nào là vị trí chuyển hóa hoặc khả năng phản ứng hóa học?
• Các nhóm chức được sử dụng như các yếu tố dược lý và được trao đổi thông qua bioisosterism như thế nào?

Key concepts

• Nhóm chức
• Hành vi axit-bazơ và pKa
• Chất cho và nhận liên kết hydro
• Tính ưa béo và diện tích bề mặt cực
• Điểm yếu trao đổi chất
• Dược lý
• Bioisosterism
• Các nhóm phản ứng (điện di)

Mechanisms

Các nhóm chức của thuốc quyết định hành vi phân tử của nó. Các nhóm có thể ion hóa — axit như axit cacboxylic và bazơ như amin — xác định trạng thái điện tích ở pH sinh lý, điều này lần lượt ảnh hưởng đến độ hòa tan, tính thấm và khả năng liên kết. Các chất cho và nhận liên kết hydro làm trung gian nhận biết bởi các mục tiêu và góp phần vào các giới hạn tính chất được nắm bắt bởi các quy tắc giống thuốc. Một số nhóm là điểm yếu trao đổi chất, bị oxy hóa hoặc liên hợp bởi các enzym và do đó định hình sự ổn định và thanh thải của hợp chất, trong khi một số nhóm điện di có thể phản ứng cộng hóa trị, một tính chất có thể được khai thác một cách có chủ ý hoặc tránh như một trách nhiệm pháp lý. Trong nhận dạng phân tử, các nhóm cụ thể hoạt động như các yếu tố dược lý; các phương pháp tính toán như bản đồ GRID của Goodford cho thấy nơi các tương tác thuận lợi có thể hình thành, và thay thế bioisosteric, được Meanwell xem xét, hoán đổi nhóm này lấy nhóm khác có đặc tính tương tự để điều chỉnh các tính chất trong khi vẫn giữ nguyên chức năng.

Clinical relevance

Lý luận nhóm chức giải thích tại sao các loại thuốc liên quan khác nhau về độ hòa tan, chuyển hóa và hồ sơ tương tác, và nó là nền tảng cho tư duy cấu trúc-tính chất đằng sau sự khác biệt dược động học giữa các tác nhân. Mục này là thông tin cơ bản mô tả về khả năng phản ứng hóa học và nhận dạng; nó không cung cấp hướng dẫn về việc kê đơn, định liều hoặc kết hợp thuốc.

Evidence & guidelines

Phân tích nhóm chức được hệ thống hóa trong các tài liệu tham khảo hóa dược và được hỗ trợ bởi các công trình phương pháp luận về lập bản đồ tương tác phân tử và thiết kế bioisosteric, cùng với các khung giống thuốc dựa trên tính chất. Đây là các công cụ khái niệm và tính toán chứ không phải là các hướng dẫn lâm sàng.

History

Tư duy nhóm chức được kế thừa từ hóa học hữu cơ cổ điển, nơi khả năng phản ứng được tổ chức xung quanh các cấu trúc con đặc trưng. Hóa dược đã điều chỉnh khung này để dự đoán hành vi sinh học, và sự phát triển của các phương pháp lập bản đồ tương tác như GRID vào những năm 1980 và việc hệ thống hóa bioisosterism sau này đã mở rộng lý luận nhóm chức vào thiết kế thuốc hợp lý, có sự hỗ trợ của máy tính.

Key figures

• Peter Goodford
• Nicholas Meanwell
• Christopher Lipinski

Seminal works

• goodford-1985
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Tại sao phải phân loại thuốc theo nhóm chức?

Các nhóm chức là các cấu trúc con kiểm soát cách một phân tử bị ion hóa, liên kết hydro, được chuyển hóa và liên kết với mục tiêu của nó, vì vậy việc phân loại thuốc theo các nhóm của nó dự đoán phần lớn hành vi hóa lý và sinh học của nó.

Bioisosterism là gì?

Bioisosterism là chiến lược thay thế một nhóm chức bằng một nhóm khác có các tính chất hóa lý hoặc không gian tương tự, cho phép các nhà hóa học điều chỉnh hiệu lực, độ hòa tan hoặc độ ổn định trao đổi chất trong khi vẫn giữ nguyên hoạt tính tổng thể của phân tử.