Регуляція генів та активація факторів транскрипції
Багато шляхів сигнальної трансдукції збігаються в ядрі, де вони змінюють транскрипцію генів. Ця галузь охоплює основні сигнальні шляхи, за допомогою яких зовнішні сигнали перетворюються на активацію, модифікацію або вивільнення факторів транскрипції, що зв'язуються з ДНК і перепрограмовують експресію генів, формуючи долю клітини, її ріст, імунітет та диференціацію.
Definition
Регуляція генів за допомогою сигнальної трансдукції — це сукупність механізмів, за допомогою яких зовнішній або внутрішньоклітинний сигнал змінює активність, локалізацію або кількість факторів транскрипції, тим самим змінюючи швидкість транскрипції специфічних цільових генів.
Scope
Ця галузь розглядає регульовану сигналами транскрипцію як методологічну та концептуальну тему, що охоплює кілька канонічних шляхів: JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-катенін, Notch та TGF-beta/SMAD. Кожен з них представлений як шлях від мембранної або цитоплазматичної події розпізнавання сигналу до ядерного транскрипційного виходу, а детальний опис механізмів відсилає до відповідних тематичних записів. Клінічні чи терапевтичні інструкції тут не надаються.
Sub-topics
Core questions
- Як сигнал на поверхні клітини досягає фактора транскрипції та модифікує його?
- Що контролює, чи латентний фактор транскрипції залишається неактивним, чи вивільняється до ядра?
- Як різні шляхи досягають специфічної для генів, залежної від контексту транскрипційної відповіді?
- Як встановлюється і припиняється тривалість і величина транскрипційної відповіді?
Key concepts
- Латентні цитоплазматичні фактори транскрипції
- Індукційне сигналом ядерне транспортування
- Секвестрація інгібітора та регульований протеоліз
- Регуляторні елементи зв'язування з ДНК
- Коактиватори та корепресори
- Перехресний вплив шляхів та інтеграція сигналів
- Вибір цільових генів залежно від контексту
Mechanisms
Регульована сигналами транскрипція використовує невелику кількість повторюваних стратегій. У шляху JAK-STAT кінази, асоційовані з рецептором, фосфорилюють латентні білки STAT, які димеризуються і входять до ядра (Darnell et al., 1994). У сигналізації NF-kappaB інгібітор (IkappaB) деградує, звільняючи фактор для транслокації та зв'язування з ДНК (Hayden & Ghosh, 2008). Сигналізація Wnt діє шляхом стабілізації бета-катеніну, який потім утворює комплекс з ДНК-зв'язуючими білками TCF/LEF (Clevers & Nusse, 2012). Notch використовує регульований протеоліз для вивільнення внутрішньоклітинного домену, який сам діє в ядрі, а TGF-beta стимулює опосередковане рецептором фосфорилювання білків SMAD, які транспортуються до ядра (Massague, 2012). У всіх цих системах рецепторні тирозинкінази та інші рецептори забезпечують початковий етап розпізнавання сигналу, що пов'язує зовнішнє середовище з цими ядерними подіями (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Clinical relevance
Дисрегуляція цих шляхів є повторюваною темою при раку, запальних захворюваннях та порушеннях розвитку, тому вони є центральним довідковим знанням у молекулярній медицині. Цей запис описує механізми, за допомогою яких сигнали контролюють експресію генів; він слугує освітнім фоном і не є основою для діагностики чи лікування будь-якої особи.
Evidence & guidelines
Наведені тут шляхи встановлені внаслідок десятиліть молекулярних та генетичних експериментів і описані в основних оглядових синтезах, а не в клінічних настановах. У тематичних записах цитується основоположна первинна та оглядова література для кожного шляху.
History
Ідея про те, що сигнали перепрограмовують транскрипцію, швидко розвивалася наприкінці двадцятого століття, коли біохімічно були розшифровані системи JAK-STAT та NF-kappaB, а також встановлено зв'язок між шляхами розвитку Wnt, Notch та TGF-beta і визначеними ядерними ефекторами. Ці відкриття об'єднали спостереження з імунології, біології розвитку та біології раку в рамках єдиної моделі «сигнал-транскрипція».
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- Що означає, коли сигнал активує фактор транскрипції?
- Це означає, що сигнальна подія змінює фактор транскрипції таким чином, що він може зв'язуватися з ДНК і вмикати або вимикати цільові гени, зазвичай шляхом його фосфорилювання, переміщення до ядра, звільнення від інгібітора або його стабілізації.
- Чому тут згруповано кілька різних шляхів?
- Хоча JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch та TGF-beta відрізняються за механізмом дії, вони мають спільну кінцеву мету — перетворення сигналу на специфічну зміну транскрипції генів, тому вони згруповані разом як шляхи регульованої сигналами експресії генів.