Транскрипційні фактори та транс-активаційна регуляція

Транскрипційні фактори — це білки, які зв'язуються зі специфічними послідовностями ДНК і контролюють швидкість транскрипції, діючи транс-, оскільки вони є дифузними продуктами, що можуть регулювати будь-який цільовий ген, що несе їхню ділянку зв'язування. Вони є головними «приймальниками рішень» експресії генів, інтегруючи клітинні сигнали в активацію або репресію генних програм.

Definition

Транскрипційні фактори — це білки, які зв'язуються зі специфічними послідовностями ДНК і тим самим контролюють перенос (транскрипцію) генетичної інформації з ДНК в РНК, діючи як транс-активаційні регулятори, що активують або пригнічують свої цільові гени.

Scope

Тема охоплює транскрипційні фактори, що специфічно зв'язуються з ДНК, їхні домени зв'язування з ДНК та домени активації/репресії, їхню організацію в структурні родини, а також те, як вони рекрутують або блокують базальний апарат та кофактори. Вона розрізняє ці транс-активаційні білки від цис-активаційних елементів ДНК, які вони розпізнають, і від загальних факторів базального апарату. Виклад має довідково-освітній характер.

Core questions

• Як транскрипційні фактори розпізнають свої специфічні цільові послідовності ДНК?
• Як зв'язаний фактор збільшує або зменшує транскрипцію свого цільового гена?
• Як транскрипційні фактори організовані в родини, і скільки їх кодує геном?

Key concepts

• Домен зв'язування з ДНК, специфічний за послідовністю
• Домени активації та репресії
• Структурні родини, що зв'язуються з ДНК (наприклад, цинковий палець, гомеодомен, основний спіраль-петля-спіраль, лейциновий блискавкоподібний мотив)
• Активатори та репресори
• Коактиватори та корепресори
• Комбінаторний контроль
• ChIP-seq картування ділянок зв'язування

Key theories

Оперонна модель та регуляторні білки

Жакоб і Моно запропонували, що дифузні регуляторні білки діють на специфічні операторні послідовності, вмикаючи або вимикаючи транскрипцію генів, запровадивши концепцію транс-активаційної регуляції, яка лежить в основі біології транскрипційних факторів.

Mechanisms

Транскрипційний фактор використовує домен зв'язування з ДНК для розпізнавання короткої специфічної послідовності та окремий ефекторний домен для впливу на транскрипцію. Активатори рекрутують коактиватори та базальний апарат і можуть сприяти розкриттю хроматину, тоді як репресори блокують рекрутинг, рекрутують корепресори або ущільнюють хроматин. Оскільки багато факторів зв'язуються зі перекривними ділянками і діють разом, експресія генів встановлюється комбінаторно залежно від наявної сукупності факторів. Карти зв'язування в масштабі геному, отримані за допомогою секвенування шляхом імунопреципітації хроматину (ChIP-seq), каталогізували місця зв'язування факторів, а курація ДНК-зв'язуючих білків визначила людський репертуар транскрипційних факторів та їхні родини.

Clinical relevance

Транскрипційні фактори є центральними для розвитку та гомеостазу, а їхня місрегуляція або мутації сприяють розвитку раку та порушень розвитку; вони є широко досліджуваним, хоча й історично складним, класом мішеней для лікарських засобів. Ця стаття описує їхню біологію на довідковому рівні і не є основою для індивідуальних рішень щодо лікування.

History

Ідея дифузних регуляторних білків, що діють на специфічні ділянки ДНК, виникла з оперонної моделі 1961 року. Пізніші структурні дослідження визначили основні родини ДНК-зв'язуючих білків, а в геномну епоху систематичні переписи (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) каталогізували людський репертуар транскрипційних факторів, тоді як методи на основі ChIP картографували їхнє зв'язування в масштабі геному.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Чому транскрипційні фактори називають транс-активуючими?

Це дифузні білки, закодовані в інших частинах геному, які можуть діяти на будь-який цільовий ген, що містить їхню послідовність зв'язування, на відміну від цис-активуючих елементів ДНК, які регулюють лише гени на тій самій молекулі.

Як транскрипційні фактори знаходять свої специфічні ділянки у великому геномі?

Кожен фактор має домен зв'язування з ДНК, який розпізнає короткий мотив послідовності, а специфічність загострюється комбінаторним зв'язуванням з партнерськими факторами та доступністю ДНК у хроматині.