Zamansal İlişki ve Olay Zamanlaması
Zamansal ilişki, advers bir olayın ilaç maruziyetinden önce değil, sonra meydana gelmesi ve biyolojik olarak makul bir aralık içinde ortaya çıkması gerekliliğidir. Bir nedenin etkisinden önce gelmesi gerektiğinden, zamanlama ihlal edildiğinde tek başına ilaç nedenselliğini sürdürülemez hale getirebilen ve nedensellik değerlendirmesinin her yöntemini temel alan tek kriterdir.
Tanım
Zamansal ilişki, advers bir olayın ilacın uygulanmasından sonra ve ilacın farmakolojisi ile reaksiyonun beklenen mekanizmasıyla uyumlu bir aralık içinde başlaması gerektiğini belirten kriterdir; bu durum, olayın ilaca atfedilmesi için gerekli (ancak yeterli olmayan) zamanlama koşulunu sağlamaktadır.
Kapsam
Bu madde, başlangıç zamanının rolünü, farklı reaksiyon tipleri için makul bir latent dönem (latency window) fikrini ve zamanlamanın doz, süre ve dechallenge (ilacın kesilmesi) ile nasıl etkileşimde bulunduğunu kapsamaktadır. Bu, bir nedensellik kriteri üzerine metodolojik bir referans olup, herhangi bir bireysel hastanın bakımında zamanlamanın yorumlanmasına yönelik bir rehber değildir.
Temel sorular
- Zamansal öncelik, ilaç nedenselliği için neden gerekli bir koşuldur?
- Farklı advers reaksiyon türleri için biyolojik olarak makul bir başlangıç zamanı ne olarak kabul edilir?
- Zamanlama, dechallenge (ilacın kesilmesi), doz ve maruziyet süresi ile nasıl etkileşimde bulunur?
- Makul zamanlama, nedenselliği tesis etmek için neden gerekli ancak yeterli değildir?
Anahtar kavramlar
- Zamansal öncelik (neden etkiden önce)
- Başlangıç zamanı / latent dönem
- Makul latent dönem (latency window)
- Ani ve gecikmiş reaksiyonlar
- Reaksiyonların zaman seyri sınıflandırması
- Zamanlamanın doz ve süre ile etkileşimi
- Gerekli ancak yeterli olmayan koşul
Mekanizmalar
İlaç alınmadan önce başlayan bir olay, ilaç tarafından neden olunmuş olamaz; bu nedenle, zamansal öncelik atıf için mantıksal bir ön koşuldur. Sadece öncelikten öte, maruziyet ile başlangıç arasındaki aralık, reaksiyonun nasıl ortaya çıktığına dair düşüncelerle tutarlı olmalıdır: ani aşırı duyarlılık dakikalar içinde ortaya çıkabilir, doza bağlı toksik etkiler tedavi süresince birikebilir ve bazı reaksiyonlar karakteristik olarak günler ila haftalar süren gecikmelerle ortaya çıkabilir veya sadece ilacın kesilmesinden sonra görülebilir. Doz, zaman seyri ve duyarlılık (DoTS) yaklaşımı gibi reaksiyonları zaman seyrine göre sınıflandıran çerçeveler, bu beklentileri açıkça ortaya koyarak gözlemlenen bir başlangıcın makul olup olmadığının değerlendirilmesini sağlamaktadır (Aronson & Ferner 2003). Tutarlı bir dechallenge (ilacın kesilmesi) ile desteklenen makul zamanlama, nedensel çıkarımı güçlendirmektedir; ancak birçok ilaç dışı neden de maruziyeti tesadüfen takip edebileceğinden, tatmin edici zamanlama yeterli değil, gereklidir (Hill 1965; Naranjo 1981).
Klinik önem
Başlangıç zamanı, her bireysel vaka güvenlik raporunda kaydedilmekte ve yapılandırılmış algoritmalarla puanlanmaktadır; bu nedenle, zamansal makullüğün değerlendirilmesi, farmakovijilans kanıtlarını takdir etmede merkezi bir rol oynamaktadır. Bu madde, zamanlamanın kanıt olarak nasıl yorumlandığını açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bradford Hill, nedensel bir yorum için ısrar edeceği tek husus olarak zamansallığı listelemiştir, zira nedenin etkiden önce gelmesi gerekmektedir (Hill 1965). İlaç reaksiyonu değerlendirmesinde bu prensip, Naranjo skalası (Naranjo 1981) gibi algoritmalarındaki başlangıç zamanı maddeleri ve DoTS çerçevesindeki (Aronson & Ferner 2003) zaman seyri sınıflandırması aracılığıyla işlevsel hale getirilmekte olup, bunlar birlikte zamanlamayı atıfın rutin, açık bir unsuru haline getirmektedir.
Tarihçe
Nedensel akıl yürütmede zamanlamanın önceliği, 1965 yılında Bradford Hill tarafından epidemiyoloji için dile getirilmiş ve kendisi zamansallığı vazgeçilmez olarak belirtmiştir. İlaç güvenliği yöntemleri daha sonra bu kriteri benimsemiştir: Naranjo'nun 1981 algoritması, olayın uygulamayı takip edip etmediğini puanlamış ve DoTS gibi sonraki sınıflandırmalar, reaksiyonları zaman seyrine göre açıkça düzenleyerek makul bir latent dönem (latency window) kavramını geliştirmiştir.
Tartışmalar
- Makul başlangıç zamanı aralığı ne kadar geniş olmalıdır?
- Reaksiyonlar aniden başlayandan uzun süre gecikene kadar çeşitlilik göstermektedir; bu nedenle, sabit bir latent dönem (latency window) gerçek gecikmiş reaksiyonları dışlama veya tesadüfi olanları kabul etme riski taşımaktadır. Zaman seyri sınıflandırmaları türe özgü beklentileri belirlemeye çalışsa da, alışılmadık bir reaksiyon için makullüğü değerlendirmek farmakolojik akıl yürütme meselesi olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Austin Bradford Hill
- Cesar A. Naranjo
- Jeffrey K. Aronson
- Robin E. Ferner
İlgili konular
Temel eserler
- hill-1965
- naranjo-1981
Sıkça sorulan sorular
- Nedensellik değerlendirmesinde zamanlama neden bu kadar önemlidir?
- Çünkü bir nedenin etkisinden önce gelmesi gerektiğinden, ilaç verilmeden önce başlayan bir advers olay ilaca atfedilemez ve biyolojik olarak makul bir aralığın dışındaki bir başlangıç, ilaç nedenselliği iddiasını zayıflatmaktadır.
- Makul zamanlama, bir ilacın bir reaksiyona neden olduğunu kanıtlamak için yeterli midir?
- Hayır. Makul zamanlama gerekli ancak yeterli değildir, çünkü ilaç dışı nedenler de maruziyeti tesadüfen takip edebilir; zamanlama, dechallenge (ilacın kesilmesi), rechallenge (ilacın tekrar başlanması) ve alternatif nedenlerin dışlanması ile birleştirilmelidir.