Yapısal Genomik ve Yapısal Varyasyon
Yapısal varyasyon, DNA segmentlerinin (genellikle tek bir baz değişiminden daha büyük olanlar) silindiği, kopyalandığı (duplike olduğu), eklendiği (insersiyon), tersine döndüğü (inversiyon) veya yer değiştirdiği (translokasyon) genetik farklılıklar sınıfıdır; bu durum, genomun belirli bölgelerinin kopya sayısını, yönelimini veya konumunu değiştirmektedir. Bu alanın temelini oluşturan kromozomal aberasyonlarla birlikte, yapısal varyantlar, herhangi iki insan genomu arasındaki farklı baz çiftlerinin büyük bir kısmını oluşturmakta ve hem normal varyasyona hem de hastalıklara önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.
Tanım
Yapısal varyasyon, DNA segmentlerini etkileyen genomik değişiklikleri kapsamaktadır; geleneksel olarak yaklaşık bir kilobaz veya daha büyük olanları (ancak tespit artık daha küçükleri de kapsamaktadır) içermektedir: silinmeler, duplikasyonlar, kopya sayısı varyantları, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar, tek nükleotit ve kısa indel varyasyonuna bir tamamlayıcı olarak kabul edilmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu genomun tek nükleotitler yerine segmentler ölçeğinde nasıl değiştiği konusunda bilgilendirmektedir. Kopya sayısı varyantlarının tespit ve sınıflandırmasının operasyonel esaslarını, yapısal varyant tiplerinin kataloğunu ve bunları oluşturan mutasyonel mekanizmaları, belirli genomik bölgeleri tekrarlayan yeniden düzenlemelere yatkın hale getiren tekrar mimarisini (segmental duplikasyonlar), genomu aktif olarak yeniden şekillendiren mobil elementleri ve varyasyonun popülasyon düzeyinde haplotip olarak organize edilişini bir araya getirmektedir. Bu bir referans yönlendirmesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Ne tür yapısal varyantlar mevcuttur ve hangi mekanizmalarla ortaya çıkmaktadırlar?
- Kopya sayısı ve yapısal varyasyon genomik verilerden nasıl tespit edilmekte, boyutlandırılmakta ve sınıflandırılmaktadır?
- Genom mimarisinin hangi özellikleri belirli bölgeleri tekrarlayan yeniden düzenlemelere yatkın hale getirmektedir?
- Yapısal varyasyon popülasyonlar arasında nasıl dağılmakta ve haplotip yapısıyla nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Yapısal varyant (SV)
- Kopya sayısı varyantı (CNV)
- Dengeli ve dengesiz yeniden düzenleme
- Tekrarlayan ve tekrarlamayan varyantlar
- Segmental duplikasyon ve genomik mimari
- Mobil element insersiyonu
- Haplotip ve bağlantı dengesizliği
Mekanizmalar
Yapısal varyantlar çeşitli geniş yollarla ortaya çıkmaktadır. Rekombinasyon tabanlı mekanizmalar (başlıca segmental duplikasyonlar gibi yüksek oranda benzer tekrar kopyaları arasındaki non-allelik homolog rekombinasyon), ortak kırılma noktalarına sahip tekrarlayan silinmeler ve duplikasyonlar üretmektedir. Çatal durması ve kalıp değişimi (fork stalling and template switching) ile mikrohomoloji aracılı kırılma kaynaklı replikasyon (microhomology-mediated break-induced replication) dahil olmak üzere replikasyon tabanlı mekanizmalar, tekrarlayıcı olmayan ve genellikle karmaşık yeniden düzenlemeler oluşturmaktadır. Non-homolog uç birleştirme (non-homologous end joining), çift sarmallı kırılmaları dizi silebilecek veya ekleyebilecek şekillerde onarmakta, retrotranspozisyon ise mobil elementleri yeni bölgelere kopyalamaktadır. Bu süreçler kopya sayısını, dizi yönelimini veya genomik konumu değiştirmekte ve varyantları tespit etmek ve sınıflandırmak için izleri dizileme ve dizi verilerinden okunmaktadır.
Klinik önem
Yapısal varyasyon, genetik hastalıkların önemli bir kısmının temelini oluşturmaktadır; genomik mimari aracılığıyla ortaya çıkan tekrarlayan mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarından kanserdeki somatik yeniden düzenlemelere kadar. Bu tür varyantların nasıl tespit edildiğini ve sınıflandırıldığını anlamak, sağlık bilimlerindeki genomik bulguları yorumlamak için temel teşkil etmektedir. Bu alan, yapısal varyasyonun nasıl kavramsallaştırıldığını ve ölçüldüğünü açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Büyük referans projeleri, yapısal varyantların, tek nükleotit varyantlarından sayıca çok daha az olmasına rağmen, genomlar arasındaki toplam baz çifti farklılığının daha büyük bir kısmını etkilediğini göstermiştir. 1000 Genom projesinin yapısal varyasyon haritası, birden fazla popülasyondan binlerce bireyde on binlerce yapısal varyantı kataloglamış, insan soyları arasındaki silinmelerin, duplikasyonların ve mobil element insersiyonlarının temel frekanslarını ve göreceli bolluğunu belirlemiştir.
Tarihçe
Büyük ölçekli genomik değişimlerin incelenmesi, sitogenetik ve görünür kromozomal aberasyonların tanınmasıyla başlamıştır. 2000'li yıllarda dizi tabanlı ve dizileme teknolojileri, submikroskopik kopya sayısı ve yapısal varyasyonun sağlıklı bireyler arasında bile yaygın olduğunu ortaya koymuş, yapısal varyasyonu nadir bir patolojik olaydan ziyade genomun rutin bir bileşeni olarak yeniden çerçevelemiştir. HapMap ve 1000 Genom projeleri ile odaklanmış yapısal varyasyon çalışmalarından elde edilen referans katalogları, bu varyasyonu popülasyon düzeyinde bir temele oturtmuştur.
Tartışmalar
- Kısa okumalı dizileme yapısal varyasyonu ne kadar eksiksiz yakalayabilir?
- Kısa okumalı veriler silinmeleri ve birçok kopya sayısı değişimini iyi tespit etmekle birlikte, insersiyonları, inversiyonları ve tekrarlayan veya duplike bölgelerde yer alan varyantları sistematik olarak gözden kaçırmaktadır; uzun okumalı ve montaj tabanlı yöntemler evrensel olarak uygulanana kadar yapısal varyant manzarasının ne kadarının gizli kaldığı alanında tartışmalar devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
- James R. Lupski
- Charles Lee
- Matthew Hurles
İlgili konular
- Kopya Sayısı Varyantları: Tespiti ve Sınıflandırılması
- Yapısal Varyantlar: Tipleri ve Mekanizmaları
- Segmental Duplikasyonlar ve Genomik Bozukluk Bölgeleri
- Hareketli Elemanlar ve Transpozonlar
- Haplotip Blokları ve Popülasyon Düzeyinde Yapısal Organizasyon
- Kromozomal Yapısal Varyasyonlar
- Kopya Sayısı Varyasyonu
Temel eserler
- feuk-2006
- alkan-2011
- sudmant-2015
- 1000genomes-2015
Sıkça sorulan sorular
- Yapısal varyasyon, tek nükleotit varyantından nasıl farklılık gösterir?
- Tek nükleotit varyantı bir bazı değiştirirken, yapısal varyasyon bir DNA segmentinin tamamını (silerek, kopyalayarak, ekleyerek, tersine çevirerek veya yerini değiştirerek) değiştirmektedir; bu nedenle aynı anda birçok bazı etkilemekte ve farklı yöntemlerle tespit edilmektedir.
- Yapısal varyasyon her zaman zararlı mıdır?
- Hayır. Çoğu yapısal varyant, sağlıklı bireyler tarafından taşınan yaygın polimorfizmlerdir; sadece bir alt kümesi, genellikle dozaja duyarlı genleri veya belirli genomik bölgeleri içerenler, hastalıkla ilişkilendirilmektedir.