Segmental Duplikasyonlar ve Genomik Bozukluk Bölgeleri
Segmental duplikasyonlar —düşük kopya tekrarları olarak da adlandırılır— genellikle bir kilobazdan daha uzun olan ve farklı genomik lokasyonlarda iki veya daha fazla neredeyse özdeş kopya halinde bulunan DNA bloklarıdır. Yüksek dizi benzerliğine sahip uzun bölgeler sağlayarak, non-allelik homolog rekombinasyon için substrat görevi görmekte, çevreledikleri bölgeleri tekrarlayan delesyonlara ve duplikasyonlara yatkın hale getirmekte ve mimari odaklı genomik bozuklukların tanınabilir bir sınıfının ortaya çıkmasına neden olmaktadır.
Tanım
Segmental duplikasyonlar, geleneksel olarak bir kilobazdan daha uzun olan ve yaklaşık yüzde 90'dan fazla dizi benzerliği paylaşan, genomda birden fazla kopyası bulunan DNA segmentleridir; benzersiz bir bölgeyi çevrelediklerinde, onu tekrarlayan yapısal yeniden düzenlemeye yatkın hale getiren bir mimari oluşturmaktadırlar.
Kapsam
Bu konu, segmental duplikasyonların ne olduğunu, uzunlukları ve dizi benzerliklerinin onları nasıl rekombinasyon substratları haline getirdiğini ve ortaya çıkan tekrarlayan yeniden düzenlemelerin genomik bozukluk bölgelerini nasıl tanımladığını kapsamaktadır. Genom mimarisini ve yeniden düzenleme yatkınlığını metodolojik ve biyolojik bir konu olarak ele almakta; herhangi bir spesifik durum için tanı veya yönetim rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Segmental duplikasyonu uzunluk ve dizi benzerliği açısından ne tanımlar?
- Çevreleyen duplikasyonlar tekrarlayan delesyonlara ve duplikasyonlara nasıl aracılık eder?
- Bir genomik bölgeyi tekrarlayan bir 'yeniden düzenleme sıcak noktası' yapan nedir?
- Tekrarlayan genomik bozukluklar, ilişkisiz bireyler arasında neden aynı kırılma noktalarını paylaşır?
Anahtar kavramlar
- Segmental duplikasyon / düşük kopya tekrarı
- Dizi benzerliği eşiği
- Non-allelik homolog rekombinasyon substratı
- Tekrarlayan yeniden düzenleme sıcak noktası
- Karşılıklı delesyon ve duplikasyon
- Genomik bozukluk bölgesi
- Genom mimarisi
Temel kuramlar
- Mimari odaklı tekrarlayan yeniden düzenleme
- Doğrudan yönelimli segmental duplikasyonlarla çevrili bölgeler, çevreleyen tekrarlar arasındaki non-allelik homolog rekombinasyon yoluyla tekrarlayan delesyon ve karşılıklı duplikasyona yatkındır; bu nedenle kırılma noktaları bağımsız vakalarda duplikasyonların içinde tekrarlamaktadır.
Mekanizmalar
Segmental duplikasyonlar, dizi özelliklerinden dolayı önem taşımaktadır. İki kopya uzun ve yüksek oranda özdeş olduğunda ve benzersiz bir aralığın her iki tarafında aynı yönde bulunduğunda, rekombinasyon mekanizması onları yanlış hizalayabilir —bir kopyayı gerçek aleli yerine diğeriyle eşleştirerek— ve krossing-over'ı, aradaki bölgenin bir üründe silinmesi ve karşılıklı üründe duplike olması şeklinde çözebilir. Kırılma noktaları duplikasyonların kendi içinde yer aldığından, aynı delesyon ve duplikasyon ilişkisiz bireylerde tekrarlamakta, mimari açısından zengin bölgelerin karakteristik özelliği olan tekrarlayan genomik bozuklukların karşılıklı çiftlerini üretmektedir.
Klinik önem
Tekrarlayan mikrodelesyon ve mikroduplikasyon durumları, segmental duplikasyonlarla çevrili bölgelerde kümelenmektedir; bu nedenle genom mimarisi, sağlık bilimlerinde yapısal bulguları yorumlarken bilgilendirici olmaktadır. Bu madde, tekrarlayan yeniden düzenlemenin mimari temelini bir referans kavram olarak tanımlamakta ve bireysel tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Bailey ve arkadaşları tarafından yapılan tüm genom analizi, yakın zamanda oluşmuş segmental duplikasyonların insan genomunun yaklaşık yüzde beşini oluşturduğunu ve rastgele olmayan bir şekilde, sentromerlere yakın, subtelomerik ve perisentromerik bölgelerde yoğunlaştığını ortaya koymuştur. Bunların dağılımı, bilinen tekrarlayan genomik bozuklukların konumlarıyla yakından eşleşmekte, çevreleyen tekrarlara olan ortak mekanistik bağımlılığı yansıtmaktadır.
Tarihçe
İnsan genomu birleştirilirken, Bailey, Eichler ve arkadaşları segmental duplikasyonları nicelendirmiş ve bunların genomun önemli, yapılandırılmış bir bileşeni olduğunu göstermişlerdir. Paralel olarak, Lupski ve Stankiewicz, mimari odaklı genomik bozukluklar kavramını geliştirerek belirli delesyon ve duplikasyonların neden tekrar ettiğini açıklamışlardır. Bu çalışmalar bir araya gelerek, birçok tekrarlayan yapısal varyantın ortaya çıktığı yerleri şansın değil, genom mimarisinin yönettiğini ortaya koymuştur.
Öne çıkan isimler
- Evan E. Eichler
- Jeffrey A. Bailey
- James R. Lupski
- Paweł Stankiewicz
- Stephen W. Scherer
İlgili konular
Temel eserler
- bailey-2002
- stankiewicz-2010
Sıkça sorulan sorular
- Segmental duplikasyonlar neden tekrarlayan genetik durumlarla ilişkilidir?
- Uzun, neredeyse özdeş kopyaları non-allelik homolog rekombinasyon için substrat görevi görmekte, bu nedenle onlarla çevrili bir bölge aynı kırılma noktalarıyla tekrar tekrar silinmekte veya duplike olmakta, ilişkisiz kişiler arasında tekrarlayan yeniden düzenlemeler üretmektedir.
- Segmental duplikasyon, tandem tekrardan veya transpozonik elementten nasıl farklıdır?
- Segmental duplikasyon, yüksek benzerlikteki bir dizinin başka bir konuma kopyalanmış büyük bir bloğudur (genellikle bir kilobazdan fazla); tandem tekrarlar, baş-kuyruk şeklinde tekrarlanan kısa motiflerdir ve transpozonik elementler, özel mekanizmalar aracılığıyla hareket eden ve kendilerini kopyalayan mobil dizilerdir.