Kopya Sayısı Varyasyonu
Kopya sayısı varyasyonu (KSV), bireyler arasında DNA segmentlerinin farklı sayıda kopyalar halinde bulunmasıyla karakterize edilen bir yapısal varyasyon biçimidir; bu durum genellikle kopya sayısını azaltan delesyonlar veya artıran duplikasyonlar aracılığıyla meydana gelmektedir. KSV'ler kilobazlardan megabazlara kadar uzanabilmekte, insan genetik çeşitliliğinin önemli bir bölümünü oluşturmakta ve kapsadıkları genlerin dozajını değiştirerek fenotipi etkileyebilmektedir.
Tanım
Kopya sayısı varyasyonu, geleneksel olarak bir kilobaz veya daha büyük bir DNA segmentinin, referans bir genoma göre değişken sayıda kopyalar halinde bulunduğu bir yapısal varyanttır ve başlıca delesyonlar (kopya kaybı) ve duplikasyonlar (kopya artışı) yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Kapsam
Bu konu, DNA kopyalarının artış ve azalışlarını, yapısal varyasyonun belirgin, dozajla tanımlanmış bir sınıfı olarak ele almaktadır: KSV'lerin nasıl ortaya çıktığı, dozaj etkilerinin fenotiple nasıl ilişkili olduğu ve nasıl tespit edilip yorumlandığı incelenmektedir. Bu konu, dengeli yeniden düzenlemeleri de içeren kromozomal yapısal varyasyon hakkındaki daha geniş kapsamlı kardeş konuyu tamamlamaktadır. Bu, kavramsal bir referans materyalidir, klinik yönetim rehberliği niteliğinde değildir.
Anahtar kavramlar
- Kopya artışı (duplikasyon) ve kopya kaybı (delesyon)
- Gen dozajı
- Dozaj duyarlılığı, haploinsüfisyens (haploinsufficiency) ve triplosensitivite (triplosensitivity)
- Non-allelik homolog rekombinasyon
- Tekrarlayan ve tekrarlamayan KSV'ler
- Benign kopya sayısı polimorfizmi
- Kromozomal mikrodizi (chromosomal microarray) tespiti
- Eksik penetrans (incomplete penetrance) ve değişken ekspresivite (variable expressivity)
Mekanizmalar
Kopya sayısı değişiklikleri başlıca rekombinasyon ve replikasyon tabanlı mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkmaktadır: Yan segmenter duplikasyonlar arasındaki non-allelik homolog rekombinasyon, tutarlı kırılma noktalarına sahip tekrarlayan KSV'ler üretirken, replikasyon hataları ve uç birleşmeleri değişken boyutlarda tekrarlamayan KSV'ler oluşturmaktadır (Hastings et al., 2009). Bir KSV, fenotipi esas olarak gen dozajını değiştirerek etkilemektedir — dozaja duyarlı (haploinsüfisyent) bir geni silerek veya triplosensitif bir genin kopyalarını artırarak — ve ayrıca kırılma noktalarında genleri bozabilir veya birleştirebilir. Birçok KSV yaygın, benign polimorfizmlerdir ve genom çapında yapılan çalışmalar, genomun önemli bir kısmını kapsadıklarını ve gen ekspresyonundaki varyasyona katkıda bulunduklarını göstermiştir (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).
Klinik önem
KSV'ler, gelişimsel ve nöropsikiyatrik durumların ve tekrarlayan genomik bozuklukların bilinen bir nedeni olup, kromozomal mikrodizi (chromosomal microarray) bunların değerlendirilmesinde yaygın bir birinci basamak testidir. Bir KSV'yi yorumlamak, benign polimorfizmleri dozaja duyarlı genleri etkileyen dozaj değişikliklerinden ayırmayı gerektirmektedir ve bazı patojenik KSV'ler eksik penetrans (incomplete penetrance) ve değişken ekspresivite (variable expressivity) göstermektedir. Bu konu, KSV'lerin nasıl ortaya çıktığını ve nasıl değerlendirildiğini açıklamaktadır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kopya sayısı varyantları, insan genetik varyasyonunun yaygın bir biçimi olup, genomun önemli bir kısmını topluca kapsamaktadır; geniş çaplı araştırmalar, en yaygın KSV'lerin benign olduğunu ve gen ekspresyonundaki kalıtsal farklılıkların ölçülebilir bir kısmını oluşturduğunu bulmuştur (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).
Tartışmalar
- Bazı patojenik KSV'ler neden değişken sonuçlar göstermektedir?
- Bazı hastalıkla ilişkili KSV'ler, taşıyıcıların etkilenmemişten şiddetli derecede etkilenmişe kadar değiştiği eksik penetrans (incomplete penetrance) ve değişken ekspresivite (variable expressivity) göstermektedir; bu durum, modifiye edici varyantlara, ikinci vuruşlara (second hits) ve çevresel faktörlere atfedilmekte, yalnızca KSV'den sonuç tahminini zorlaştırmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- hastings-2009
- wtccc-2010
- feuk-2006
Sıkça sorulan sorular
- Kopya sayısı varyasyonu yapısal varyasyonla nasıl ilişkilidir?
- Kopya sayısı varyasyonu, yapısal varyasyonun bir alt kümesidir; özellikle, inversiyonlar ve translokasyonlar gibi dengeli yeniden düzenlemelerin aksine, bir DNA segmentinin kopya sayısını değiştiren dengesiz değişiklikler — delesyonlar ve duplikasyonlar — bu kapsamda yer almaktadır.
- Tüm kopya sayısı varyantları zararlı mıdır?
- Hayır. Birçok KSV, belirgin bir etkisi olmayan yaygın, benign polimorfizmlerdir. Klinik önem, değişikliğin boyutuna ve konumuna ve kopya sayısına duyarlı genlerin dozajını değiştirip değiştirmediğine bağlıdır.