Yapısal Varyantlar: Tipleri ve Mekanizmaları
Yapısal varyantlar, bir genomun segmental ölçekte yeniden düzenlenebileceği yolların (delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar) ve bunları oluşturan mutasyonel süreçlerin bir kataloğunu oluşturmaktadır. Bu tipleri ayırt etmek ve mekanistik kökenlerini anlamak, bir yeniden düzenlemenin adlandırılmasına, kırılma noktalarının yorumlanmasına ve olası sonuçlarının değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.
Tanım
Yapısal varyantlar, DNA segmentlerini etkileyen genomik değişikliklerdir; bunlar delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve inter- veya intrachromozomal translokasyonları içermektedir. Toplam dizi içeriği korunduğunda dengeli, kazanıldığında veya kaybedildiğinde ise dengesiz olarak sınıflandırılmaktadır.
Kapsam
Bu konu, başlıca yapısal varyant sınıflarını ve dengeli yeniden düzenlemeler (toplam DNA içeriğini koruyanlar) ile dengesiz olanlar (onu değiştirenler) arasındaki karşıtlığı ortaya koymakta, ardından her bir sınıfı onu oluşturan DNA onarım ve rekombinasyon mekanizmalarıyla ilişkilendirmektedir. Bu, varyant taksonomisi ve mekanizmasına ilişkin bir referans incelemesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Yapısal varyantların başlıca sınıfları nelerdir ve bunlar nasıl farklılık göstermektedir?
- Hangi varyantlar dengeli, hangileri dengesizdir ve bu ayrım neden önemlidir?
- Rekombinasyon, replikasyon hatası, onarım, retrotranspozisyon gibi hangi mekanizmalarla ortaya çıkmaktadırlar?
- Paylaşılan kırılma noktalarına sahip tekrarlayan varyantları, tekrarlayıcı olmayanlardan ayıran nedir?
Anahtar kavramlar
- Delesyon, duplikasyon, insersiyon, inversiyon, translokasyon
- Dengeli ve dengesiz yeniden düzenleme
- Tekrarlayan ve tekrarlayıcı olmayan varyant
- Kırılma noktası ve birleşim yeri dizisi
- Non-homolog uç birleştirme (NHEJ)
- Mikrohomoloji
- Karmaşık yapısal varyant
Temel kuramlar
- Non-allelik homolog rekombinasyon (NAHR)
- Bir bölgeyi çevreleyen segmental duplikasyonlar gibi yüksek oranda benzer ancak non-allelik tekrar kopyaları arasındaki rekombinasyon, kırılma noktaları paylaşılan tekrarlar içinde kümelenen tekrarlayan delesyonlar ve duplikasyonlar üretmektedir.
- Replikasyon tabanlı yeniden düzenleme (FoSTeS / MMBIR)
- Çatal durması ve kalıp değişimi (FoSTeS) ile mikrohomoloji aracılı kırık kaynaklı replikasyon (MMBIR), replikasyon mekanizmasının kısa mikrohomoloji bölgelerini kullanarak kalıpları değiştirdiği ve uzak dizileri birleştirdiği tekrarlayıcı olmayan ve karmaşık yeniden düzenlemeleri açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Yapısal varyantlar, iyi karakterize edilmiş az sayıda süreç tarafından üretilmektedir. Non-allelik homolog rekombinasyon, neredeyse özdeş uzun dizi bölgelerini (sıklıkla segmental duplikasyonlar) substrat olarak kullanmakta ve tekrarlanabilir kırılma noktalarına sahip tekrarlayan delesyonlar ve duplikasyonlar ortaya çıkarmaktadır. Non-homolog uç birleştirme ve mikrohomoloji aracılı uç birleştirme, çift sarmallı kırıkları uçları yeniden birleştirerek onarmakta, bu genellikle küçük delesyonlar veya insersiyonlar ve az veya hiç homoloji olmaksızın gerçekleşmektedir. Replikasyon tabanlı mekanizmalar (çatal durması ve kalıp değişimi (fork stalling and template switching) ile mikrohomoloji aracılı kırık kaynaklı replikasyon (microhomology-mediated break-induced replication)), replikasyon sırasında kalıp değişimi yoluyla tekrarlayıcı olmayan ve karmaşık olaylar oluşturmaktadır. Retrotranspozisyon, mobil elementlerin yeni kopyalarını eklemektedir. Her mekanizma, eşleşmiş uçlu ve bölünmüş okumalı dizileme ile çözümlenebilen karakteristik birleşim yeri imzaları bırakmaktadır.
Klinik önem
Bir yapısal varyantın sınıfı ve mekanizması, sağlık bilimlerinde nasıl yorumlandığını şekillendirmektedir; dengeli yeniden düzenlemeler bir kırılma noktasında bir geni bozabilirken dozajı sağlam bırakabilir, dengesiz olaylar ise gen kopya sayısını değiştirmektedir. Bu madde, varyant tiplerini ve mekanistik kökenlerini kavramsal bir çerçeve olarak açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Eşleşmiş uçlu ve okuma derinliği dizileme çalışmaları, delesyonların en sık kataloglanan dengesiz varyant olduğunu, duplikasyonların, insersiyonların ve inversiyonların da bol miktarda bulunduğunu ve mekanizmanın bir popülasyon imzası bıraktığını göstermiştir: uzun homolog tekrarlar ile çevrili bölgeler tekrarlayan varyantlar gösterirken, geri kalan yapısal varyasyonun çoğu tekrarlayıcı değildir. Binlerce genom üzerindeki entegre haritalar, her sınıfın göreceli katkısını nicel olarak belirlemiştir.
Tarihçe
Genom çapındaki araştırmalar yapısal varyasyonun yaygın olduğunu ortaya koyduğunda, dikkat bunun nasıl ortaya çıktığına yönelmiştir. Lupski'nin tekrarlayan genomik bozukluklar üzerine yaptığı çalışmalar, non-allelik homolog rekombinasyonu genom mimarisine bağlı bir mekanizma olarak belirlemiş ve 2009'daki Hastings, Lupski, Rosenberg ve Ira sentezi, rekombinasyon, replikasyon ve onarım tabanlı yolları birleşik bir çerçeveye oturtmuştur. Eşleşmiş uçlu dizileme daha sonra kırılma noktası birleşim yerlerinin doğrudan okunmasına ve mekanizmaların birleşim yeri imzalarından çıkarılmasına olanak tanımıştır.
Tartışmalar
- Karmaşık, çoklu kırılma noktalı yeniden düzenlemeler ne kadar yaygındır?
- Replikasyon tabanlı ve katastrofik süreçler, basit sınıflandırmaya direnen birden fazla kırılma noktasına sahip varyantlar üretebilmektedir; uzun okumalı yöntemler daha fazla birleşim yerini çözdükçe, bunların gerçek prevalansı ve mekanistik sınırları araştırılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- James R. Lupski
- P. J. Hastings
- Jan O. Korbel
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
İlgili konular
Temel eserler
- feuk-2006
- hastings-2009
- korbel-2007
Sıkça sorulan sorular
- Dengeli ve dengesiz yapısal varyant arasındaki fark nedir?
- Bir inversiyon veya resiprokal translokasyon gibi dengeli bir varyant, toplam dizi miktarını değiştirmeden DNA'yı yeniden düzenlerken, bir delesyon veya duplikasyon gibi dengesiz bir varyant, genomik materyal kazanır veya kaybeder.
- Bazı yapısal varyantlar neden aynı kırılma noktalarında tekrarlamaktadır?
- Tekrarlayan varyantlar genellikle bir bölgeyi çevreleyen uzun, neredeyse özdeş tekrar kopyaları arasındaki non-allelik homolog rekombinasyon yoluyla ortaya çıkmaktadır, bu nedenle kırılma noktaları bu paylaşılan tekrarların içine düşmekte ve ilişkisiz bireyler arasında yeniden ortaya çıkmaktadır.