Kromozomal Yapısal Varyasyonlar
Kromozomal yapısal varyasyonlar, genomun büyük ölçekli yeniden düzenlenmeleridir; kilobazlardan tüm kromozom kollarına kadar değişen segmentler üzerinde DNA'nın sırasını, yönelimini veya miktarını değiştiren delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonları içermektedir. Bunlar, genetik çeşitliliğin önemli bir bileşeni ve önemli bir hastalık nedeni olarak kabul edilmektedir; bazen gen dozajını değiştirerek, bazen de yeniden düzenleme kırılma noktalarında genleri veya düzenleyici bağlamlarını bozarak etki etmektedirler.
Tanım
Kromozomal yapısal varyasyon, tipik olarak bir kilobazdan daha büyük segmentleri içeren, delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar dahil olmak üzere bir genomik değişim sınıfıdır; bu varyasyonlar dengeli (net materyal kazancı veya kaybı olmaksızın) veya dengesiz (kazanç veya kayıp ile) olabilmektedir.
Kapsam
Bu konu, kromozomların yapısal yeniden düzenlenmelerini kapsamaktadır: toplam genetik içeriği koruyan inversiyonlar ve karşılıklı translokasyonlar gibi dengeli değişiklikler ile bunu değiştiren delesyonlar ve duplikasyonlar gibi dengesiz değişiklikler incelenmektedir. Bu tür varyantların nasıl ortaya çıktığı, nasıl tespit edildiği ve hastalığa neden oldukları mekanizmalar ele alınmaktadır. Kopya sayısı ile özel olarak tanımlanan dozaj değişiklikleri, kopya sayısı varyasyonu (copy number variation) hakkındaki ilgili konuda daha ayrıntılı olarak işlenmektedir; bu girdi bir referans materyali olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Anahtar kavramlar
- Delesyon ve duplikasyon
- İnversiyon
- Translokasyon (karşılıklı ve Robertsonian)
- Dengeli ve dengesiz yeniden düzenleme
- Kırılma noktası ve gen bozulması
- Non-allelik homolog rekombinasyon
- Genomik bozukluklar
- Konum etkisi
Mekanizmalar
Yapısal varyantlar, tekrarlayan diziler arasındaki non-allelik homolog rekombinasyon (segmental duplikasyonlarla çevrili bölgelerde tercih edilmektedir), non-homolog uç birleşimi ve replikasyon tabanlı hatalar dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Hastalık sonucu, yeniden düzenlemenin tipine ve konumuna bağlıdır: dengesiz delesyonlar ve duplikasyonlar, kapsadıkları genlerin dozajını değiştirmektedir; dengeli inversiyonlar ve translokasyonlar, genleri etkilemedikleri takdirde zararsız olabilmekle birlikte, bir kırılma noktasında bir geni bozabilir veya bir geni düzenleyici elementlerinden ayırabilir (bir konum etkisi). Yan tekrarlar aracılığıyla oluşan tekrarlayan yeniden düzenlemeler, tanınmış genomik bozukluklara yol açmaktadır (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk ve ark., 2006). Büyük popülasyon çalışmaları, genom başına binlerce yapısal varyantı kataloglamıştır ve bunların çoğu iyi huylu (benign) olarak değerlendirilmektedir (Sudmant ve ark., 2015).
Klinik önem
Yapısal varyantlar, birçok kromozomal ve genomik bozukluğun temelini oluşturmakta ve gelişimsel ve üreme koşullarına katkıda bulunmaktadır; dengeli yeniden düzenlemeler bir taşıyıcıda klinik olarak sessiz kalabilmekle birlikte, yavrularında dengesiz sonuçlara neden olabilmektedir. Farklı analiz yöntemleri (karyotipleme, kromozomal mikrodizi ve genom dizileme), farklı boyut aralıklarındaki ve tiplerdeki yapısal değişiklikleri tespit etmektedir. Bu konu, bu tür varyantların nasıl ortaya çıktığını ve karakterize edildiğini açıklamaktadır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Popülasyon ölçekli dizileme çalışmaları, yapısal varyantların, tek nükleotit varyantlarından sayıca çok daha az olmasına rağmen, genom başına daha fazla toplam baz çiftini etkilediğini göstermektedir; 2.504 genomun entegre haritası, çoğu yaygın ve iyi huylu olmak üzere on binlerce yapısal varyant bölgesini kataloglamıştır (Sudmant ve ark., 2015).
Tartışmalar
- Dengeli bir yeniden düzenleme hastalığa neden olabilir mi?
- Dengeli bir translokasyon veya inversiyon, toplam genetik materyali korur ve iyi huylu olabilmektedir; ancak bir kırılma noktası bir geni veya düzenleyici bölgesini bozarsa yine de hastalığa neden olabilmektedir. Ayrıca, etkilenmiş yavrulara yol açan dengesiz gametler üretebilmektedir; bu nedenle kromozomal düzeydeki denge, nötr bir etkiyi garanti etmemektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- feuk-2006
- stankiewicz-2010
- sudmant-2015
Sıkça sorulan sorular
- Dengeli ve dengesiz bir yeniden düzenleme arasındaki fark nedir?
- Dengeli bir yeniden düzenleme (karşılıklı translokasyon veya inversiyon gibi), net genetik materyal kazancı veya kaybı olmaksızın DNA'yı yeniden düzenlemektedir; oysa dengesiz bir yeniden düzenleme (delesyon veya duplikasyon gibi), mevcut toplam DNA miktarını değiştirmektedir.
- Yapısal varyantlar nokta mutasyonlarından nasıl farklılık gösterir?
- Nokta mutasyonları bir veya birkaç nükleotidi değiştirmektedir; oysa yapısal varyantlar, tipik olarak bir kilobaz veya daha büyük olan, silinen, kopyalanan, ters çevrilen veya hareket ettirilen daha büyük segmentleri içermektedir ve genellikle birçok geni veya bunların düzenlenmesini aynı anda etkilemektedir.