Yapısal Kromozomal Yeniden Düzenlenmeler
Yapısal kromozomal yeniden düzenlenmeler, kromozomların kırılıp anormal şekilde yeniden birleşmesiyle ortaya çıkan kromozomal segmentlerin düzenlenmesinde, yöneliminde veya kopya sayısında meydana gelen değişikliklerdir. Tüm kromozom sayısını değiştiren sayısal anormalliklerin aksine, yapısal yeniden düzenlenmeler kromozomların iç organizasyonunu yeniden şekillendirmektedir — DNA bloklarını silmek, kopyalamak, ters çevirmek veya yerini değiştirmek suretiyle — ve doğuştan gelen, gelişimsel ve onkolojik genetik bulguların büyük bir kısmının temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Yapısal bir kromozomal yeniden düzenlenme, bir veya daha fazla kırılmanın ardından anormal birleşme ile oluşan kromozom yapısındaki bir değişiklik olup, normal kromozom tamamlayıcısına göre silinmiş, kopyalanmış, ters çevrilmiş veya transloke olmuş bir segmentle sonuçlanmaktadır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu yapısal değişikliklerin ana kategorilerine — delesyonlar ve duplikasyonlar (segmentlerin kazanımları ve kayıpları), inversiyonlar ve translokasyonlar (segmentlerin yeniden yönlendirilmesi ve değişimi) — ve dengeli ile dengesiz yeniden düzenlenmeler arasındaki ayrıma yönlendirmektedir. Bu tür yeniden düzenlenmelerin nasıl oluştuğunu, karyotipleme ve kromozomal mikrodizi (chromosomal microarray) ile nasıl tespit edildiğini ve bazı taşıyıcılarda neden klinik olarak sessiz kalırken bazılarının fenotipler ürettiğini çerçevelemektedir. Bu, sitogenetik içinde bir referans genel bakış olup, klinik bir rehberlik değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Hangi kromozomun hangi segmenti ne kadar değişmiştir?
- Yeniden düzenlenme dengeli midir (net materyal kazanımı veya kaybı yok) yoksa dengesiz midir (net kazanım veya kayıp var)?
- Yeniden düzenlenmeyi hangi moleküler mekanizma oluşturmuştur?
- Yeniden düzenlenme, dozaj duyarlı genleri bozmakta veya düzensizleştirmekte midir?
Anahtar kavramlar
- Kırılma noktası ve yeniden birleşme
- Kopya sayısı kazanımı ve kaybı
- Dozaj duyarlılığı (haploinsüfficiency ve triplosensitivity)
- Dengeli ve dengesiz yeniden düzenlenme
- Karyotip ve ISCN nomenklatürü
- Kromozomal mikrodizi ve kopya sayısı varyasyonu
- Non-allelic homologous rekombinasyon
Mekanizmalar
Yapısal yeniden düzenlenmeler, yanlış onarılan DNA çift sarmal kırıklarından veya düşük kopya tekrarları gibi benzer (non-allelic homologous) diziler arasındaki rekombinasyondan kaynaklanmaktadır. Hastings ve arkadaşları, kopya sayısı değişikliklerinin ana yollarını — non-allelic homologous rekombinasyon, non-homologous uç birleşmesi ve replikasyon tabanlı mekanizmalar — tanımlamaktadır; bunlar birlikte delesyonları, duplikasyonları, inversiyonları ve translokasyonları açıklamaktadır. Bir yeniden düzenlenmenin klinik sonucu, genetik materyalin kazanılıp kazanılmadığına veya kaybedilip kaybedilmediğine ve dozaj duyarlı genlerin etkilenen segmentin içinde veya yakınında bulunup bulunmadığına büyük ölçüde bağlıdır; kırılma noktaları sağlam olan dengeli yeniden düzenlenmeler genellikle fenotipik olarak sessiz kalırken, dengesiz değişiklikler gen dozajını değiştirmektedir.
Klinik önem
Yapısal yeniden düzenlenmeler prenatal tanı, gelişimsel engellilik ve konjenital anomalilerin değerlendirilmesi ve kanser sitogenetiği alanlarında tespit edilmekte ve dengeli yeniden düzenlenme taşıyıcıları için tekrarlama riski danışmanlığına bilgi sağlamaktadır. Profesyonel konsensüs, kromozomal mikrodiziyi (chromosomal microarray) açıklanamayan gelişimsel engellilik veya konjenital anomaliler için birinci basamak test olarak konumlandırmaktadır, çünkü karyotiplemenin gözden kaçırdığı submikroskopik kazanım ve kayıpları tespit etmektedir. Bu madde, bu bulguların nasıl kategorize edildiğini ve tespit edildiğini tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Dengeli karşılıklı translokasyonlar ve Robertsonian translokasyonları, genel popülasyonda daha yaygın yapısal bulgular arasında yer alırken, submikroskopik kopya sayısı varyantları, gelişimsel bozukluklar açısından değerlendirilen bireylerin önemli bir kısmında tespit edilebilmektedir. Kesin frekanslar, tespit yöntemine bağlıdır, zira mikrodizi, geleneksel karyotiplemenin sınırının çok altındaki değişiklikleri çözebilmektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Miller ve arkadaşları (2010), klinik genetik kuruluşları tarafından onaylanan bir konsensüs bildirisi yayınlayarak, açıklanamayan gelişimsel engellilikleri veya konjenital anomalileri olan bireyler için kromozomal mikrodiziyi (chromosomal microarray) birinci basamak tanı testi olarak önermişlerdir; bu, geleneksel karyotiplemeye göre submikroskopik yapısal varyantlar için daha yüksek tanısal verimini yansıtmaktadır.
Tarihçe
Yapısal kromozom değişikliklerinin tanınması, yirminci yüzyılın ortalarında doğru insan kromozom sayımı ve bantlama tekniklerinin kurulmasını takiben gerçekleşmiştir; bu teknikler, delesyonların, duplikasyonların, inversiyonların ve translokasyonların karyotipte görselleştirilmesine olanak sağlamıştır. Alkan ve arkadaşları tarafından incelenen moleküler ve dizi tabanlı yöntemlerin daha sonraki ortaya çıkışı, ışık mikroskobunun çözebileceğinden çok daha geniş bir submikroskopik yapısal varyasyon manzarasını ortaya koymuştur.
Öne çıkan isimler
- James R. Lupski
- Evan E. Eichler
- P. J. Hastings
İlgili konular
Temel eserler
- hastings-2009
- alkan-2011
- miller-2010
Sıkça sorulan sorular
- Yapısal yeniden düzenlenmeler sayısal kromozomal anormalliklerden nasıl farklılık göstermektedir?
- Sayısal anormallikler tüm kromozomların sayısını değiştirmektedir (örneğin, fazladan bir kromozom), oysa yapısal yeniden düzenlenmeler bir veya daha fazla kromozomun iç organizasyonunu segmentleri silerek, kopyalayarak, ters çevirerek veya yerini değiştirerek değiştirmektedir.
- Bazı yapısal yeniden düzenlenmeler neden hiçbir semptoma neden olmayabilir?
- Genetik materyal eklemeyen veya çıkarmayan ve kırılma noktalarında önemli genleri bozmayan dengeli yeniden düzenlenmeler, genellikle gen dozajını sağlam bırakmaktadır, bu nedenle kromozom yapısı anormal olsa bile bir taşıyıcının klinik özellikleri olmayabilir.
Bu kavram için yöntemler
- Copy Number Variation Analysis
- Bayesian Copy Number Variation Analysis
- Differential Copy Number Variation Analysis
- Machine learning-assisted copy number variation analysis
- Single-cell Copy Number Variation Analysis
- Time-series copy number variation analysis
- IBD Mapping
- Network-based copy number variation analysis