Kopya Sayısı Varyantları ve Yapısal Varyantlar
Kopya sayısı varyantları ve yapısal varyantlar, tek bir baz yerine bir DNA segmentinin kopya sayısını veya düzenini değiştiren, genomdaki büyük ölçekli değişikliklerdir — delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar. Tüm genleri veya düzenleyici bölgeleri kapsayabildikleri için, nokta mutasyonları için kullanılanlardan farklı tespit ve yorumlama yöntemleri gerektirmektedirler.
Tanım
Kopya sayısı varyantı, bir referansa göre kopya sayısını değiştiren bir DNA segmentinin kazanımı veya kaybıdır; yapısal varyantlar ise genom içeriğini veya organizasyonunu değiştiren — delesyonlar, duplikasyonlar, insersiyonlar, inversiyonlar ve translokasyonlar dahil olmak üzere — büyük genomik yeniden düzenlemelerin daha geniş sınıfıdır.
Kapsam
Bu madde, yapısal değişikliklerin ana sınıflarını, bunların nasıl tespit edilip tanımlandığını, dozaj duyarlılığının özel yorumlama sorununu ve bu varyantların neden küçük dizi varyantlarından farklı ele alındığını kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans konu olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Genomda ne tür yapısal değişiklikler meydana gelmektedir ve bunlar nasıl sınıflandırılmaktadır?
- Kopya sayısı ve yapısal varyantlar nasıl tespit edilmekte ve tanımlanmaktadır?
- Kopya sayısı değişikliğini yorumlamada dozaj duyarlılığı neden merkezi bir öneme sahiptir?
- Büyük varyantların yorumlanması, tek nükleotit varyantlarının yorumlanmasından nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Kopya sayısı varyantı (delesyon / duplikasyon)
- Yapısal varyant (inversiyon, translokasyon, insersiyon)
- Dozaj duyarlılığı (haploinsufisiyans / triploduyarlılık)
- Kırılma noktası ve gen içeriği
- Mikrodizi ve dizileme tabanlı tespit
- Benign kopya sayısı polimorfizmi
Mekanizmalar
Yapısal varyantlar, DNA segmentlerini silen, duplike eden, ters çeviren veya yerini değiştiren non-allelik homolog rekombinasyon ve replikasyon hataları gibi mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Bunlar, kromozomal mikrodizi (chromosomal microarray) ve kısa- ve uzun-okuma dizileme (short- and long-read sequencing) gibi yaklaşımlarla tespit edilmekte olup, her birinin kendine özgü çözünürlük ve kırılma noktası doğruluğu bulunmaktadır (Alkan ve ark., 2011). Yorumlama, bir varyantın hangi genleri veya düzenleyici elementleri kapsadığına ve dozaj duyarlılığına — etkilenen genlerin bir kopyasını kaybetmenin (haploinsufisiyans) veya bir kopyasını kazanmanın (triploduyarlılık) zararlı olup olmadığına — bağlıdır. Erken genom araştırmaları, kopya sayısı varyasyonunun yaygın olduğunu ve büyük ölçüde benign polimorfizm içerdiğini göstermiştir (Sebat ve ark., 2004; Sharp ve ark., 2006); bu nedenle, patojenik değişikliği benign değişiklikten ayırmak, büyük dizileme konsorsiyumlarından (1000 Genomes Project Consortium, 2015) elde edilenler gibi popülasyon referans verilerini gerektirmektedir.
Klinik önem
Kopya sayısı ve yapısal varyantlar, genomik hastalıkların önemli bir kısmını oluşturmakta ve sitogenomik ve dizileme laboratuvarları tarafından rapor edilmektedir; bu nedenle, bunların sınıflarını ve dozaj mantığını anlamak, bu tür raporları değerlendirmenin bir parçasıdır. Bu madde, tespit ve yorumlama kavramlarını tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kopya sayısı varyasyonu, insan genomlarının normal ve bol bir özelliğidir ve birçok varyant benign polimorfizmi temsil etmektedir; bu arka plan, erken genom çapında araştırmalarla oluşturulmuş ve büyük popülasyon projeleriyle (Sebat ve ark., 2004; Sharp ve ark., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015) geliştirilmiştir. Patojenik fraksiyon, bu yaygın varyasyondan ayrılması gereken bir azınlıktır.
Tarihçe
Büyük kromozomal anormallikler, onlarca yıldır karyotipleme ile görülebilmekteydi; ancak submikroskopik kopya sayısı varyasyonu, ancak 2000'li yılların ortalarında dizi tabanlı araştırmalarla (Sebat ve ark., 2004; Sharp ve ark., 2006) yaygın olarak tanınmıştır. Dizileme ise kırılma noktalarının baz çifti çözünürlüğünde belirlenmesini ve yapısal varyantların sistematik olarak keşfedilmesini ve genotiplenmesini sağlamıştır (Alkan ve ark., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).
Tartışmalar
- Kopya sayısı varyantının klinik önemi nasıl değerlendirilmelidir?
- Kopya sayısı varyasyonu bol miktarda benign polimorfizm içerdiğinden, bir varyantın patojenik olarak değerlendirilmesi yalnızca varlığına değil, gen içeriğine, dozaj duyarlılığına, boyutuna ve popülasyon frekansına bağlıdır ve sınırda kalan durumlar yorumlama açısından zorlu olmaya devam etmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- sebat-2004
- sharp-2006
- alkan-2011
Sıkça sorulan sorular
- Kopya sayısı varyantları nokta mutasyonlarından nasıl farklılık göstermektedir?
- Kopya sayısı varyantları, tüm genleri kapsayabilen bir DNA segmentinin kopya sayısını değiştirirken, nokta mutasyonları tek bir bazı değiştirmektedir; bu nedenle, bunların tespit ve yorumlama yöntemleri farklılık göstermektedir.
- Tüm kopya sayısı varyantları zararlı mıdır?
- Hayır. Kopya sayısı varyasyonu sağlıklı genomlarda yaygındır ve büyük bir kısmı benign polimorfizmdir; yalnızca bir azınlığı patojeniktir ve ikisini ayırt etmek gen içeriğine, dozaj duyarlılığına ve popülasyon frekansına dayanmaktadır.