Delesyon ve Duplikasyon
Delesyonlar ve duplikasyonlar, bir kromozomal segmentin kopya sayısını değiştiren yapısal yeniden düzenlemelerdir: bir delesyon, bir DNA parçasını ortadan kaldırarak normalden daha az kopyada bulunmasına neden olurken, bir duplikasyon fazladan bir kopya eklemektedir. Genetik materyalin miktarını değiştirdikleri için, dengesiz yeniden düzenleme formları olarak kabul edilmektedirler ve etkileri, etkilenen bölgede hangi genlerin bulunduğuna ve bu genlerin doza ne kadar duyarlı olduğuna büyük ölçüde bağlıdır.
Tanım
Delesyon, bir kromozomal segmentin kaybı olup, bu bölgenin kopya sayısının azalmasına yol açmaktadır; duplikasyon ise bir kromozomal segmentin ek bir kopyasının kazanılmasıdır. Her ikisi de kopya sayısı değişiklikleridir ve tanım gereği, toplam genetik materyal miktarını değiştirdikleri için dengesiz olarak kabul edilmektedirler.
Kapsam
Bu konu, delesyonların ve duplikasyonların ne olduğunu, bunları oluşturan moleküler mekanizmaları, mikroskobik olarak görülebilen segmentlerden submikroskobik kopya sayısı varyantlarına kadar uzanan boyut spektrumunu ve bunları fenotiple ilişkilendiren dozaj mantığını kapsamaktadır. Konu, sitogenetik ve yapısal yeniden düzenlemeler içinde metodolojik ve kavramsal bir başlık olarak ele alınmakta olup, belirli bir sendrom hakkında klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hangi kromozomal bölge kaybolmakta veya kazanılmakta ve boyutu ne kadardır?
- Kopya sayısı değişikliğini hangi mekanizma üretmiştir?
- Etkilenen genler doz duyarlılığı göstermekte midir?
- Değişiklik mikroskobik olarak görülebilir mi yoksa submikroskobik midir?
Anahtar kavramlar
- Kopya sayısı varyantı (CNV)
- Haployetmezlik
- Triploduyarlılık
- Mikrodelesyon ve mikroduplikasyon
- Alel dışı homolog rekombinasyon
- Düşük kopya tekrarları (segmental duplikasyonlar)
- Tekrarlayan ve tekrarlamayan yeniden düzenleme
Mekanizmalar
Birçok tekrarlayan delesyon ve duplikasyon, rekombinasyon sırasında yanlış hizalanan ve aradaki segmentin ya kaybolmasına ya da kazanılmasına neden olan, yanlardaki düşük kopya tekrarları (segmental duplikasyonlar) arasındaki alel dışı homolog rekombinasyon (non-allelic homologous recombination) yoluyla ortaya çıkmaktadır; tekrarlamayan olaylar ise Hastings ve arkadaşları tarafından incelendiği üzere, genellikle homolog olmayan uç birleştirme (non-homologous end joining) veya replikasyon tabanlı mekanizmalardan kaynaklanmaktadır. Fenotipik etki gen dozajından kaynaklanmaktadır: bir kopyanın kaybı, bir fonksiyonel kopyanın yeterli olmadığı durumlarda haployetmezliğe (haploinsufficiency) neden olabilirken, bir kopyanın kazanılması triploduyarlılık (triplosensitivity) yoluyla sorunlara yol açabilmektedir. Davoli ve arkadaşları, bir bölgedeki doza duyarlı genlerin kümülatif yoğunluğunun, kanser genomlarında hangi segmental kazanç ve kayıpların tekrarlayan şekilde seçildiğini açıklamaya yardımcı olduğunu göstermiştir.
Klinik önem
Delesyonlar ve duplikasyonlar, gelişimsel yetersizlik, konjenital anomaliler ve tümörlerin değerlendirilmesinde önemli bir bulgu sınıfını oluşturmaktadır ve bunların tespiti genetik tanının merkezinde yer almaktadır. Kromozomal mikrodizi (chromosomal microarray), açıklanamayan gelişimsel yetersizlikleri veya konjenital anomalileri olan bireyler için birinci basamak test olarak konumlandırılmaktadır, çünkü submikroskobik kazanç ve kayıpları çözebilmektedir. Bu giriş, bu değişikliklerin nasıl kavramsallaştırıldığını ve tespit edildiğini açıklamaktadır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kopya sayısı varyasyonu, insan genomunun yaygın bir özelliğidir ve Alkan ve arkadaşları tarafından özetlendiği üzere, dizi ve dizileme yöntemleri kullanılarak yapılan araştırmalar, submikroskobik segmentlerin kazanç ve kayıplarının bireyler arasında yaygın olduğunu göstermektedir; ancak bunların yalnızca bir kısmı doza duyarlı bölgelerle örtüşmekte ve hastalığa katkıda bulunmaktadır. Bildirilen frekanslar, tespit platformunun çözünürlüğüne güçlü bir şekilde bağlıdır.
Kanıt ve kılavuzlar
Miller ve arkadaşları (2010) konsensüs bildirisi, kromozomal mikrodiziyi, geleneksel karyotiplemenin çözünürlüğünün altındaki klinik olarak ilgili delesyon ve duplikasyonları tespit etmesi nedeniyle, açıklanamayan gelişimsel yetersizlik veya konjenital anomaliler için birinci basamak klinik test olarak önermektedir.
Tarihçe
Görünür delesyonlar ve duplikasyonlar, kromozom bantlamanın segmentlerin homologlar arasında eşleştirilmesine izin vermesiyle tanınmıştır, ancak fenomenin ölçeği, 2000'li yıllarda kopya sayısı varyasyonunun genomda yaygın olduğunu ortaya koyan dizi tabanlı yöntemlerle değişmiştir. Alkan ve arkadaşları, ardışık teknolojilerin tespit edilebilir boyut aralığını megabaz ölçekli mikroskobik değişikliklerden küçük submikroskobik varyantlara kadar nasıl genişlettiğini incelemiştir.
Öne çıkan isimler
- James R. Lupski
- Evan E. Eichler
- Stephen J. Elledge
İlgili konular
Temel eserler
- hastings-2009
- alkan-2011
- davoli-2013
Sıkça sorulan sorular
- Delesyonlar ve duplikasyonlar neden dengesiz yeniden düzenlemeler olarak kabul edilmektedir?
- Çünkü toplam genetik materyal miktarını değiştirmektedirler — bir delesyon bir segmenti çıkarırken, bir duplikasyon fazladan bir kopya eklemektedir — bu da gen dozajını değiştirmekte olup, dengesiz yeniden düzenlemenin tanımlayıcı özelliğidir.
- Aynı boyuttaki bir delesyon veya duplikasyon neden farklı bölgelerde farklı etkilere sahiptir?
- Etki, etkilenen segmentteki genlere ve bunların doz duyarlılığına bağlıdır; haployetmezlik veya triploduyarlılık gösteren genler açısından zengin bölgeler fenotipler üretirken, gen açısından fakir veya doza toleranslı bölgeler çok az etki gösterebilir veya hiç etki göstermeyebilir.
Bu kavram için yöntemler
- Copy Number Variation Analysis
- Machine learning-assisted copy number variation analysis
- Bayesian Copy Number Variation Analysis
- Differential Copy Number Variation Analysis
- Single-cell Copy Number Variation Analysis
- Network-based copy number variation analysis
- Time-series copy number variation analysis
- Genome-wide association study