Haplotip Blokları ve Popülasyon Düzeyinde Yapısal Organizasyon
Bir haplotip, tek bir kromozom üzerinde birlikte bulunan ve bir birim olarak kalıtılan varyantlar kümesidir. Genom boyunca bu varyantlar rastgele düzenlenmemiştir: haplotip blokları olarak adlandırılan güçlü korelasyon bölgeleri, rekombinasyonun kombinasyonları karıştırdığı daha kısa bölgelerle dönüşümlü olarak yer almaktadır. Bu blok benzeri yapı, genetik varyasyonun popülasyon düzeyindeki organizasyonunu oluşturmakta ve varyantların nasıl etiketlendiğini, impute edildiğini (tamamlandığını) ve özelliklerle eşleştirildiğini desteklemektedir.
Tanım
Bir haplotip, tek bir kromozom üzerinde birlikte kalıtılan bağlı lokuslardaki alellerin bir kombinasyonudur; haplotip blokları, güçlü bağlantı dengesizliğini yansıtan ve çoğu kromozomu birkaç yaygın haplotipin oluşturduğu genomik segmentlerdir ve bunlar tarihsel rekombinasyon bölgeleriyle sınırlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, haplotip ve bağlantı dengesizliğini (linkage disequilibrium), genomun rekombinasyon açısından zengin sınırlar ile ayrılmış sınırlı haplotip çeşitliliğine sahip bloklar halinde organize olduğuna dair ampirik gözlemi ve bu yapının popülasyonlar arasında nasıl farklılaştığını kapsamaktadır. Haplotip yapısını, haritalama ve referans kaynakları için ilgili bir popülasyon-genomik kavram olarak ele almaktadır; bireyler için klinik veya soy yorumlama rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Haplotip nedir ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) nedir?
- Genetik varyasyon neden sınırlı haplotip çeşitliliğine sahip bloklar halinde organize olmuştur?
- Rekombinasyon sıcak noktaları blok sınırlarını nasıl tanımlamaktadır?
- Haplotip yapısı insan popülasyonları arasında nasıl farklılık göstermektedir ve bu durum haritalama için neden önemlidir?
Anahtar kavramlar
- Haplotip
- Bağlantı dengesizliği
- Haplotip bloğu
- Etiket SNP'si
- Rekombinasyon sıcak noktası
- Genotip imputasyonu (tamamlaması)
- Popülasyona özgü haplotip yapısı
Temel kuramlar
- Genomun haplotip-blok yapısı
- Genom, güçlü bağlantı dengesizliğine sahip segmentler halinde organize olmuştur; bu segmentler içinde az sayıda yaygın haplotip baskın olmakta ve kısa tarihsel rekombinasyon bölgeleriyle ayrılmaktadır, böylece birkaç etiket varyantı bir bloktaki yaygın varyasyonun çoğunu yakalayabilmektedir.
Mekanizmalar
Bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) —yakın bölgelerdeki alellerin rastgele olmayan birlikteliği— aynı kromozom üzerindeki varyantların rekombinasyon onları ayırana kadar birlikte kalıtılması nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Rekombinasyon sıcak noktalarda yoğunlaşmaktadır, bu nedenle sıcak noktalar arasındaki segmentler az sayıda tarihsel çaprazlama biriktirmekte ve küçük bir yaygın haplotip kümesini korumakta, böylece ampirik olarak gözlemlenen blok yapısını üretmektedir. Bir blok içinde, bir avuç etiket varyantı (tag variant) diğerlerinin yerine geçebilmekte, bu da bir referans panele karşı genotip imputasyonunun (tamamlanmasının) temelini oluşturmaktadır. Rekombinasyon geçmişi, genetik sürüklenme (drift) ve demografi popülasyonlar arasında farklılık gösterdiğinden, blok sınırları ve haplotip frekansları popülasyona özgüdür.
Klinik önem
Haplotip yapısı, genetik varyasyonu özelliklerle ilişkilendiren sağlık bilimleri araştırmalarında, yazılmış bir etiket varyantının (tag variant) yakındaki yazılmamış varyantları temsil edebilmesi nedeniyle ilişkilendirme haritalamasını (association mapping) ve imputasyonu (tamamlamayı) mümkün kılmaktadır. Bu madde, haplotip organizasyonunu popülasyon-genomik bir referans kavramı olarak tanımlamakta olup, bireysel tanı, tedavi veya soy yorumlaması için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Gabriel ve meslektaşlarıyla başlayan ampirik araştırmalar, genomun büyük bir kısmının, birkaç yaygın haplotipin çoğu kromozomu kapsadığı haplotip bloklarına ayrıldığını göstermiştir; blok boyutları ve sınırları popülasyona göre değişmekte ve genellikle Afrika kökenli popülasyonlarda daha küçük olup, daha derin bir rekombinasyon geçmişini yansıtmaktadır. International HapMap ve 1000 Genomes kaynakları, bu yapıyı birden fazla atasal grupta genom çapında kataloglamış, etiketleme ve imputasyon (tamamlama) için referans paneller sağlamıştır.
Tarihçe
Varyasyonun kromozom boyunca ilişkili olduğu fikri genomikten önceye dayanmaktadır, ancak genom çapındaki yapısı ancak yoğun varyant haritaları ile ölçülebilir hale gelmiştir. Gabriel ve meslektaşları 2002 yılında haplotip bloklarını tanımlamış, ardından International HapMap Projesi popülasyonlar arası haplotip yapısını kataloglamış ve 1000 Genomes Projesi referans haplotipilerini tüm genom dizisine genişleterek, etiketleme ve imputasyonu (tamamlamayı) rutin hale getiren kaynakları birlikte oluşturmuştur.
Tartışmalar
- Haplotip blokları ne kadar ayrıktır?
- Bloklar faydalı bir tanımlamadır, ancak bağlantı dengesizliği sürekli olarak azalmaktadır ve blok tanımları kullanılan ölçüte ve eşiğe bağlıdır, bu nedenle genomun gerçekten ayrı bloklara ayrılıp ayrılmadığı veya bir korelasyon sürekliliği gösterip göstermediği bir yorum meselesi olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Stacey B. Gabriel
- David Altshuler
- Montgomery Slatkin
- Eric S. Lander
- Kelly A. Frazer
İlgili konular
Temel eserler
- gabriel-2002
- hapmap-2007
- slatkin-2008
Sıkça sorulan sorular
- Haplotip ile genotip arasındaki fark nedir?
- Bir genotip, bir kişinin bir bölgede taşıdığı alelleri, her birinin hangi kromozom üzerinde olduğunu belirtmeksizin listelerken, bir haplotip tek bir kromozom üzerinde birlikte hareket eden alellerin kombinasyonunu belirtmektedir.
- Haplotip yapısı popülasyonlar arasında neden farklılık göstermektedir?
- Popülasyonlar rekombinasyon geçmişleri, genetik sürüklenmeleri ve demografileri açısından farklılık göstermektedir, bu nedenle haplotip bloklarının boyutu ve belirli haplotip frekansları değişmektedir; bloklar genellikle Afrika kökenli popülasyonlar gibi daha derin atasal geçmişe sahip popülasyonlarda daha kısadır.