Özel Popülasyonlar ve Terapötik Optimizasyon
Özel popülasyonlar ve terapötik optimizasyon, ilaçların vücuttaki dağılımı ve yanıtının, fizyolojileri ortalama yetişkinlerden farklı olan gruplarda —çocuklar, yaşlı yetişkinler, hamile ve emziren bireyler, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar ve obezitesi olanlar— nasıl farklılaştığını ve tedaviyi buna göre uyarlamak için kullanılan ilkeleri inceleyen klinik farmakoloji alanıdır. Standart ilaç etiketlemesi büyük ölçüde sağlıklı genç yetişkinler üzerinde yapılan çalışmalardan elde edildiği için, bu popülasyonlar genellikle klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmemektedir ve klinisyenler, doğrudan kanıtlardan ziyade değişmiş farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerden yola çıkarak akıl yürütmek durumunda kalmaktadır.
Tanım
Bir hasta alt grubunu tanımlayan fizyolojik özelliklerin ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini nasıl değiştirdiğinin ve bu alt grupta etkinliği ve güvenliği sürdürmek için ilaç seçimi ve maruziyetinin ayarlandığı ilkelerin incelenmesidir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu özel popülasyonlarda ilaç işlenmesini değiştiren tekrarlayan fizyolojik temalara —emilim, dağılım hacmi, protein bağlanması, hepatik metabolizma ve renal klerensteki değişiklikler— ve tedaviyi bireyselleştirmenin kavramsal temeline yönlendirmektedir. Pediatrik, geriatrik, gebelik ve laktasyon, organ yetmezliği ve obezite farmakolojisi üzerine konu düzeyindeki girdileri bir araya getirmektedir. Bu bir metodolojik ve referans genel bakış olup, dozaj veya tedavi talimatları sağlamamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Yaş, gebelik, organ fonksiyonu ve vücut kompozisyonu bir ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve eliminasyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Özel bir popülasyonda maruziyet fizyolojiden ne zaman tahmin edilebilir ve ne zaman doğrudan çalışma gereklidir?
- Organ fonksiyonunun vekil belirteçleri (örneğin tahmini glomerüler filtrasyon hızı) değişen klerensi öngörmek için nasıl kullanılmaktadır?
- Özel popülasyonlar klinik çalışmalarda neden yeterince temsil edilmemektedir ve bu durum kanıt gücü açısından ne anlama gelmektedir?
Anahtar kavramlar
- Yaşam süresi boyunca değişen farmakokinetik
- Dağılım hacmi ve vücut kompozisyonu
- Plazma protein bağlanması ve serbest ilaç konsantrasyonu
- Hepatik ve renal klerens yolları
- İlaç metabolize eden enzimlerin ontogenezi ve yaşlanması
- Özel popülasyonlarda ekstrapolasyon ve özel çalışma
- Bireyselleştirme aracı olarak terapötik ilaç izlemi
Mekanizmalar
Bu popülasyonlarda tekrarlayan mekanizma, fizyolojik bir farklılığın ilaç maruziyetini yöneten süreçlerden bir veya daha fazlasını —emilim, dağılım, metabolizma ve atılım— değiştirmesi ve böylece belirli bir doz için etki yerinde ulaşılan konsantrasyonu kaydırmasıdır. Çocuklarda enzim sistemleri ve böbrek fonksiyonu zamanla olgunlaşmaktadır; yaşlı yetişkinlerde yağsız kütle, renal klerens ve homeostatik rezerv azalmaktadır; gebelikte plazma hacmi, kardiyak debi ve metabolik enzim aktivitesi değişmektedir; organ yetmezliğinde, temizleyici organın kendisi işlevini yitirmektedir; ve obezitede, genişlemiş yağ ve yağsız doku dağılım hacmini değiştirmektedir. Verbeeck, hepatik disfonksiyonun hem metabolik kapasiteyi hem de protein bağlanmasını nasıl değiştirdiğini açıklarken, Kearns ve arkadaşları gelişimsel değişikliklerin bebeklerde ve çocuklarda ilaç dağılımını nasıl yeniden şekillendirdiğini haritalamaktadır. Rowland ve Tozer, bu fizyolojik değişiklikleri öngörülen maruziyete bağlayan birleştirici farmakokinetik çerçeveyi sunmaktadır.
Klinik önem
Özel popülasyonların farmakolojik olarak nasıl farklılaştığını anlamak, sıklıkla bu grupları dışlayan çalışmalardan elde edilen ilaç bilgilerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinin temelini oluşturmaktadır. Bu alan, popülasyona özgü etiketleme ve izlemenin arkasındaki akıl yürütmeyi tanımlamakta ve kanıtların eleştirel okunmasını desteklemektedir; dozları reçete etmemekte veya popülasyona özgü rehberlik ve klinik yargının yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Çocuklar, yaşlı yetişkinler, hamile bireyler ve organ yetmezliği veya obezitesi olanlar, ilaç kullanımının büyük bir kısmını oluşturmaktadır; ancak etkinlik ve dozajı belirleyen temel çalışmalarda sistematik olarak yeterince temsil edilmemektedirler. Bu kanıt boşluğu, ilaç geliştirmenin kalıcı bir özelliğidir ve pediatrik ve özel popülasyon çalışmalarını gerektiren düzenleyici girişimleri motive etmektedir.
Tarihçe
Özel popülasyonların ilaçları farklı şekilde işlediği anlayışı, yirminci yüzyıl boyunca, kısmen çocukları küçük yetişkinler olarak tedavi etmenin tehlikelerini ortaya koyan yenidoğanlardaki terapötik felaketlerin etkisiyle gelişmiştir. 1970'lerden itibaren klinik farmakokinetiğin olgunlaşması, alana dağılım hacmi, klerens ve yarı ömür için nicel bir dil sağlamış ve pediatrik ve organ yetmezliği çalışmalarına yönelik gereklilikler de dahil olmak üzere ardışık düzenleyici reformlar, bu grupların incelenmesini giderek resmileştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gregory Kearns
- Roger Verbeeck
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
İlgili konular
Temel eserler
- kearns-2003
- verbeeck-2008
- rowland-tozer-2011
Sıkça sorulan sorular
- Yetişkinlerde doğrulanmış dozlar neden diğer popülasyonlara basitçe ölçeklenemez?
- Çünkü ilaç maruziyetini belirleyen fizyolojik süreçler —dağılım, metabolizma ve eliminasyon— popülasyonlar arasında tek bir ölçekleme faktörüyle yakalanamayacak şekillerde farklılık göstermektedir, bu nedenle maruziyetin spesifik fizyolojiden ve mevcut olduğunda özel çalışmalardan yola çıkılarak akıl yürütülmesi gerekmektedir.
- Özel popülasyonlarda kanıtı zayıflatan nedir?
- Bu gruplar güvenlik veya pratik nedenlerle genellikle temel klinik çalışmalardan dışlanmaktadır, bu nedenle onlardaki dozaj, doğrudan deneysel kanıtlardan ziyade farmakokinetik ekstrapolasyon ve gözlemsel verilere dayanmaktadır.