Böbrek ve Karaciğer Yetmezliğinde Dozlama
Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde dozlama, vücudun başlıca ilaç eliminasyon organları olan böbrek veya karaciğer hastalıklarının ilaç maruziyetini nasıl değiştirdiğini ve tedaviyi uyarlamak için kullanılan prensipleri ele almaktadır. Bir temizleyici organın işlevi bozulduğunda, ona bağımlı olan ilaçlar ve aktif metabolitler birikmekte ve organ fonksiyonunun bir ölçüsünden maruziyet öngörülmedikçe toksisite riskini artırmaktadır. Bu konu, tahmini glomerüler filtrasyon hızı gibi vekil belirteçleri, klirensteki öngörülen değişikliklere bağlamaktadır.
Tanım
Bozulmuş böbrek veya karaciğer fonksiyonunun ilaçların ve metabolitlerinin farmakokinetiğini nasıl değiştirdiğini ve etkilenen hastalarda ilaç maruziyetini ayarlamak için kullanılan — organ fonksiyonu belirteçleriyle desteklenen — prensipleri inceleyen çalışma.
Kapsam
Bu madde, böbrek ve karaciğer yetmezliğinin ilaç klirensini, dağılımını ve protein bağlanmasını nasıl değiştirdiğini; değişen böbrek klirensini öngörmek için kullanılan böbrek fonksiyonu tahminini; karaciğer klirensini tahmin etmenin nispeten daha zor sorununu; ve doz ayarlamasının kavramsal temelini kapsamaktadır. Bu, altta yatan farmakolojinin referans niteliğinde bir genel bakışıdır ve dozlar veya doz ayarlama talimatları sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Böbrek yetmezliği, böbrek yoluyla elimine edilen ilaçların ve aktif metabolitlerin klirensini nasıl değiştirmektedir?
- Karaciğer yetmezliği, ilaç metabolizmasını, protein bağlanmasını ve ilk geçiş ekstraksiyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Böbrek fonksiyonu belirteçleri (tahmini glomerüler filtrasyon hızı, kreatinin klirensi), değişen klirensi öngörmek için nasıl kullanılmaktadır?
- Karaciğer klirensini tek bir laboratuvar belirtecinden tahmin etmek, böbrek klirensinden neden daha zordur?
Anahtar kavramlar
- Böbrek klirensi ve değişmeden elimine edilen ilaç fraksiyonu
- Böbrek yetmezliğinde aktif metabolitlerin birikimi
- Tahmini glomerüler filtrasyon hızı ve kreatinin klirensi
- Karaciğer klirensi, ekstraksiyon oranı ve ilk geçiş metabolizması
- Organ hastalığında protein bağlanması ve serbest ilaç konsantrasyonu
- Karaciğer disfonksiyonunun Child-Pugh sınıflandırması
- Yetmezlikte yükleme dozu ve idame dozu
Mekanizmalar
Böbrekler ve karaciğer çoğu ilacı temizlemektedir, bu nedenle bu organlardan herhangi birinin hastalığı eliminasyonu azaltma ve maruziyeti artırma eğilimindedir. Böbrek yetmezliğinde, ağırlıklı olarak böbrek tarafından temizlenen ilaçlar ve aktif metabolitler, filtrasyon kaybıyla orantılı olarak birikmektedir; bu durum, kreatinin klirensi (Cockcroft and Gault) veya standardize kreatininden tahmini glomerüler filtrasyon hızı (Levey and colleagues) gibi böbrek fonksiyonu tahminlerinden öngörülmektedir. Karaciğer yetmezliği daha karmaşıktır: Verbeeck, sirozun fonksiyonel hepatosit kütlesini ve metabolik enzim aktivitesini nasıl azalttığını, hepatik kan akışını ve ilk geçiş ekstraksiyonunu nasıl değiştirdiğini ve plazma protein sentezini nasıl düşürdüğünü açıklamaktadır, böylece metabolik klirens, biyoyararlanım ve bağlı-serbest ilaç oranı aynı anda ve zıt yönlerde değişebilmektedir. Hiçbir tek laboratuvar değeri, filtrasyon tahminlerinin böbrek klirensini özetlediği gibi hepatik ilaç işleme kapasitesini özetlemediği için, karaciğer hastalığında maruziyeti tahmin etmek doğası gereği daha zordur. Rowland ve Tozer, bu organ değişikliklerini beklenen ilaç konsantrasyonlarına bağlayan klirens ve dağılım prensiplerini sunmaktadır; buna yükleme dozları (dağılım hacmi tarafından yönlendirilen) ve idame dozları (klirens tarafından yönlendirilen) arasındaki ayrım da dahildir.
Klinik önem
Bu konu, organ yetmezliğinin ilaçları nasıl etkilediğinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinin ve doz ayarlama kılavuzlarının arkasındaki mantığın temelini oluşturmaktadır. Organ fonksiyonunu ilaç maruziyetine bağlayan farmakolojik akıl yürütmeyi tanımlamakta ve kanıtların eleştirel okunmasını desteklemektedir; dozlar, doz ayarlama kuralları veya tedavi tavsiyesi sağlamamakta ve mevcut klinik kılavuzların yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Böbrek ve karaciğer yetmezliği, hastanede yatan ve yaşlı hastalar arasında yaygındır ve etkilenen organ tarafından temizlenen ilaçlar, maruziyet öngörülmediğinde sıklıkla advers olaylara karışmaktadır. Düzenleyici kurumlar, birçok yeni ilaç için etiketlemeyi bilgilendirmek amacıyla böbrek ve karaciğer yetmezliğinde özel farmakokinetik çalışmalar yapılmasını talep etmektedir.
Tarihçe
Organ yetmezliğinde dozlamanın kantitatif çalışması, klinik farmakokinetik olgunlaştıkça ilerlemiştir. Cockcroft-Gault denklemi (1976), böbrek doz ayarlamasında merkezi hale gelen kreatinin klirensinin basit bir yatak başı tahminini sağlamıştır ve Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu çalışmasından elde edilen sonraki denklemler, standardize kreatininden glomerüler filtrasyon hızının tahminini iyileştirmiştir. Hepatik dozlama, ilaç metabolize etme kapasitesinin doğrudan bir ölçüsü yerine, kompozit klinik skorlara dayanarak daha ampirik kalmıştır.
Tartışmalar
- Böbrek doz ayarlamasına hangi böbrek fonksiyonu tahmini rehberlik etmelidir?
- Kreatinin klirensinin yatak başı tahminleri ve glomerüler filtrasyon hızının denklem tabanlı tahminleri farklı değerler verebilmektedir ve bunlar farklı amaçlar için türetilmiştir; ilaç dozlaması için hangisinin kullanılacağı ve aşırı vücut boyutlarının nasıl ele alınacağı aktif bir metodolojik soru olmaya devam etmektedir.
- Karaciğer ilaç klirensi rutin belirteçlerden tahmin edilebilir mi?
- Böbrek fonksiyonundan farklı olarak, hepatik ilaç metabolize etme kapasitesinin tek bir belirteci bulunmamaktadır; Child-Pugh gibi kompozit skorlar, belirli ilaçların klirensi ile yalnızca zayıf bir şekilde ilişkilidir, bu nedenle karaciğer hastalığında maruziyeti tahmin etmek belirsizdir.
Öne çıkan isimler
- Roger Verbeeck
- Andrew Levey
- Donald Cockcroft
- Henry Gault
İlgili konular
Temel eserler
- verbeeck-2008
- levey-2006
- cockcroft-gault-1976
Sıkça sorulan sorular
- Böbrek veya karaciğer hastalığı, bir ilacın ne kadarının gerektiğini neden değiştirmektedir?
- Bu organlar çoğu ilacı elimine etmektedir, bu nedenle fonksiyonları azaldığında, ilaçlar ve aktif metabolitler daha yavaş temizlenmekte ve birikmektedir; toksisiteden kaçınmak için tedavi uyarlanabilsin diye maruziyet, organ fonksiyonunun bir ölçüsünden öngörülmektedir.
- Karaciğer hastalığında dozlama, böbrek hastalığından neden daha zordur?
- Böbrek fonksiyonu, kreatinin klirensi veya tahmini glomerüler filtrasyon hızı gibi belirteçlerle tahmin edilebilmektedir, ancak karaciğerin ilaç metabolize etme kapasitesinin eşdeğer tek bir belirteci bulunmamaktadır ve hepatik hastalık metabolizmayı, kan akışını ve protein bağlanmasını aynı anda değiştirmektedir.