Obezite ve Değişmiş Farmakokinetik
Obezite ve değişmiş farmakokinetik, genişlemiş ve değişmiş vücut kompozisyonunun ilaçların dağılımını ve eliminasyonunu nasıl değiştirdiğini ve bir dozu ölçeklendirmek için kullanılan vücut büyüklüğü tanımlayıcısının neden önemli olduğunu ele almaktadır. Yağ dokusu ve buna eşlik eden yağsız kütle, kan hacmi ve organ boyutundaki artış, bir ilacın dağılım hacmini ve eliminasyonunu lipid çözünürlüğüne bağlı olarak farklı şekillerde değiştirmektedir; bu nedenle, maruziyeti tahmin etmek için ne toplam vücut ağırlığı ne de idealize edilmiş bir ağırlık evrensel olarak doğru kabul edilmemektedir.
Tanım
Obeziteye bağlı vücut kompozisyonu ve fizyolojisindeki değişikliklerin ilaçların dağılımını ve eliminasyonunu nasıl etkilediğini ve obez hastalarda maruziyeti tahmin etmek için kullanılan vücut büyüklüğü tanımlayıcılarını ve farmakokinetik prensipleri inceleyen çalışma alanıdır.
Kapsam
Bu madde, obezitenin ilaç dağılımını, eliminasyonunu ve farmakokinetik ölçeklendirmede kullanılan vücut büyüklüğü tanımlayıcısının (toplam, ideal, yağsız veya ayarlanmış vücut ağırlığı) seçimini nasıl değiştirdiğini ve uygun tanımlayıcının ilaca neden bağlı olduğunu kapsamaktadır. Temel farmakolojinin referans niteliğinde bir genel bakışını sunmakta olup, dozlar veya dozaj önerileri sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Artan yağ ve yağsız doku bir ilacın dağılım hacmini nasıl değiştirmektedir?
- Hangi vücut büyüklüğü tanımlayıcısı — toplam, ideal, yağsız veya ayarlanmış vücut ağırlığı — belirli bir ilaç için maruziyeti en iyi şekilde tahmin etmektedir?
- Obezite ilaç eliminasyonunu ve bunu gerçekleştiren organları nasıl etkilemektedir?
- Lipofilik ve hidrofilik ilaçlar obezitede neden bu kadar farklı davranabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Dağılım hacmi ve lipofilisite
- Dozaj tanımlayıcıları olarak toplam, ideal, yağsız ve ayarlanmış vücut ağırlığı
- Allometrik bir ölçekleyici olarak yağsız vücut ağırlığı
- Obezitede değişmiş eliminasyon
- Hidrofilik ve lipofilik ilaç dağılımı
- Farmakokinetik parametrelerin allometrik ölçeklendirilmesi
Mekanizmalar
Obezite sadece yağ dokusunu değil, aynı zamanda yağsız vücut kütlesini, kan hacmini, kardiyak debiyi ve organ boyutunu da genişletmektedir; ayrıca böbrek ve karaciğer fonksiyonlarındaki değişikliklerle de ilişkilidir — bu nedenle hem ilaçların dağılımını hem de eliminasyonunu değiştirmektedir. Lipofilik ilaçlar, genişlemiş yağ kompartımanına yoğun bir şekilde dağılma eğilimindedir, bu da mutlak dağılım hacimlerini artırmaktadır; oysa hidrofilik ilaçlar yağsız doku ve kan hacmiyle daha orantılı olarak dağılmaktadır. Bu farklılık, tek bir vücut büyüklüğü tanımlayıcısının tüm ilaçlar için uygun olmamasının nedenidir. Janmahasatian ve arkadaşları, farmakokinetik parametreleri ölçeklendirmek için fizyolojik olarak temellendirilmiş bir tanımlayıcı sağlayan, toplam ve ideal vücut ağırlığının sınırlamalarını ele alan, yağsız vücut ağırlığının kantitatif bir modelini türetmişlerdir. Pai ve Bearden, bu dağılım ve eliminasyon farklılıklarının obez yetişkinlerde antimikrobiyal maruziyetin tahminini nasıl karmaşıklaştırdığını ve tanımlayıcı seçiminin bunu nasıl etkilediğini incelemektedir. Rowland ve Tozer, dağılım hacmi, eliminasyon ve vücut büyüklüğü arasındaki temel ilişkileri, allometrik ölçeklendirme kullanımı da dahil olmak üzere sunmaktadır.
Klinik önem
Bu konu, obezitenin ilaç maruziyetini nasıl etkilediğine dair dikkatli değerlendirmelerin ve farmakokinetik kılavuzlarda kullanılan vücut büyüklüğü tanımlayıcılarının arkasındaki mantığın temelini oluşturmaktadır. Uygun ölçekleyicinin bir ilacın dağılımına ve eliminasyonuna neden bağlı olduğunu açıklamakta ve kanıtların eleştirel bir şekilde okunmasını desteklemektedir; dozlar veya dozaj önerileri sunmamakta ve mevcut klinik kılavuzların yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Obezite dünya genelinde yüksek prevalansa sahiptir, ancak obez hastalar standart dozajı bilgilendiren farmakokinetik çalışmalardan sıklıkla dışlanmakta veya yeterince temsil edilmemektedir; bu durum, durumun ne kadar yaygın olduğu ile birçok ilaç için maruziyetin ne kadar iyi karakterize edildiği arasında bir boşluk bırakmaktadır.
Tarihçe
Obezite farmakokinetiğine olan ilgi, obezitenin daha yaygın hale gelmesi ve klinisyenlerin dozaj için hangi ağırlığın kullanılacağı sorunuyla karşılaşmasıyla artmıştır. Erken dönem uygulamaları toplam veya idealize edilmiş vücut ağırlığına dayanmaktaydı, ancak ilaçların yağ ve yağsız dokuya farklı şekilde dağıldığının anlaşılması, yağsız vücut ağırlığının kantitatif modelleri ve allometrik ölçeklendirmenin obez popülasyonlara uygulanması da dahil olmak üzere daha fizyolojik temelli tanımlayıcılara yol açmıştır.
Tartışmalar
- Obezitede dozları ölçeklendirmek için hangi vücut büyüklüğü tanımlayıcısı kullanılmalıdır?
- Toplam, ideal, yağsız ve ayarlanmış vücut ağırlığı, lipofilisite ve eliminasyona bağlı olarak bazı ilaçlar için maruziyeti iyi, diğerleri için ise kötü tahmin etmektedir; evrensel bir tanımlayıcı bulunmadığından, seçim ilaca özgü kalmakta ve tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Sarayut Janmahasatian
- Stephen Duffull
- Manjunath Pai
İlgili konular
Temel eserler
- janmahasatian-2005
- pai-2007
Sıkça sorulan sorular
- Obezitede dozaj için vücut ağırlığı seçimi neden önemlidir?
- Lipofilik ve hidrofilik ilaçlar yağ ve yağsız dokuya farklı şekilde dağıldığı için, toplam vücut ağırlığı, ideal vücut ağırlığı ve yağsız vücut ağırlığı farklı ilaçlar için maruziyeti farklı şekillerde tahmin etmektedir; bu nedenle uygun tanımlayıcı, spesifik ilaca bağlıdır.
- Obezite bir ilacın dağılım hacmini her zaman artırır mı?
- Tekdüze değildir; lipofilik ilaçlar, genişlemiş yağa dağıldıkları için dağılım hacminde daha büyük bir artış gösterme eğilimindedir, oysa hidrofilik ilaçlar yağsız doku ve kan hacmiyle daha orantılı olarak dağılmaktadır.