Özel Popülasyonlarda Farmakogenomik
Özel popülasyonlarda farmakogenomik, ilaç metabolize eden enzimler, taşıyıcılar ve ilaç hedeflerindeki kalıtsal varyasyonların; çocuklar, yaşlı yetişkinler, hamile ve emziren kişiler, organ disfonksiyonu olanlar ve kanser hastaları gibi belirli hasta gruplarının kendine özgü fizyolojisi ve hastalık durumları ile nasıl etkileştiğini incelemektedir. Bu gruplarda genotip ile ilaç yanıtı arasındaki ilişki gelişimsel evre, yaşa bağlı gerileme, fizyolojik adaptasyon veya değişmiş klerens tarafından modüle edilmektedir; bu nedenle genetik bilginin popülasyona özgü bağlamla birlikte yorumlanması gerekmektedir.
Tanım
Özel popülasyonlarda farmakogenomik, ilaç yanıtının kalıtsal (ve kanserde, tümör kaynaklı) genetik belirleyicilerinin, tanımlanmış hasta gruplarının gelişimsel, yaşa bağlı, fizyolojik veya patolojik özellikleriyle birleşerek ilaç maruziyetini, etkinliğini ve toksisitesini nasıl şekillendirdiğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu tek bir farmakogenomik tahminin yaşam süresi veya hastalık durumları boyunca değişmeden aktarılamadığını anlamaya yönlendirmektedir. Germline (ve onkolojide somatik) varyasyon ile ilaç işlenmesinin genetik olmayan modifiye edicileri arasındaki kavramsal etkileşimi kapsamakta ve pediatrik, geriatrik, gebelik/laktasyon, organ disfonksiyonu ve onkoloji farmakogenomikleri üzerine konu başlıklarına bağlantı vermektedir. Bu, referans-eğitim amaçlı bir genel bakış olup, dozaj veya tedavi talimatları için bir kaynak değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Konakçı fizyolojisi yaşa, gebeliğe veya organ fonksiyonuna göre farklılık gösterdiğinde, aynı farmakogenomik varyant farklı ilaç yanıtı fenotiplerine nasıl dönüşmektedir?
- Genotip ilaç yanıtının baskın belirleyicisi ne zaman olmakta ve ontogenez, yaşlanma veya değişmiş klerens tarafından ne zaman geçersiz kılınmaktadır?
- Onkolojide somatik (tümör) ve germline varyasyon ilaç yanıtını birlikte nasıl yönetmektedir?
- Farmakogenomik kanıtları yorumlarken popülasyona özgü fizyolojik değişim genotiple birlikte nasıl değerlendirilmelidir?
Anahtar kavramlar
- Gen-fizyoloji etkileşimi
- Genotip ve fenotip uyumsuzluğu (fenokonversiyon)
- İlaç metabolize eden enzimlerin ontogenezi
- Yaşa bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişim
- Germline ve somatik varyasyon
- Popülasyona özgü alel frekansları
- Hassas dozaj bağlamı
Mekanizmalar
İlaç yanıtı, bir ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonu ile moleküler hedeflerinin duyarlılığı tarafından yönetilmektedir. Germline farmakogenomik varyantlar, sitokrom P450 enzimleri, faz II konjugasyon enzimleri, taşıyıcılar ve reseptörlerin aktivitesini değiştirerek bu süreçler üzerinde etki etmektedir. Özel popülasyonlarda ikinci bir varyasyon katmanı üst üste binmektedir: enzim ve taşıyıcı ekspresyonu çocuklarda gelişimsel yörüngeleri takip etmekte, yaşlanmayla birlikte azalmakta veya değişmekte, gebelikteki fizyolojik adaptasyonlarla değişmekte ve hepatik veya renal disfonksiyon tarafından bozulmaktadır. Bu nedenle net ilaç yanıtı fenotipi, kalıtsal kapasite ile mevcut fizyolojik durumun bir ürününü yansıtmaktadır; bu bağımlılık, geniş metabolize edici bir genotipin, birlikte uygulanan ilaçlar veya hastalık nedeniyle azalmış fonksiyonlu bir fenotip gibi davrandığı fenokonversiyon (phenoconversion) kavramında yakalanmaktadır. Onkolojide ise, konakçı germline'den farklı olan tümör kaynaklı (somatik) değişiklikler hem etkinliği hem de direnci yönlendirebildiği için ek bir boyut eklenmektedir.
Klinik önem
Bu alanı anlamak, klinisyenlere ve stajyerlere farmakogenomik test sonuçlarının hastanın yaşı ve fizyolojik bağlamından bağımsız olarak değil, bu bağlam içinde yorumlandığını ve PharmGKB ile konsorsiyum kılavuzları gibi uygulama kaynaklarının popülasyon bağlamını neden vurguladığını değerlendirmelerinde yardımcı olmaktadır. Materyal, kanıtların nasıl üretildiğini ve nasıl muhakeme edildiğini açıklamaktadır; bireysel tanı, dozaj veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Fonksiyonel olarak önemli farmakogenler, global popülasyonlar arasında alel frekansında önemli ölçüde farklılık göstermektedir; bu nedenle belirli bir ilaç yanıtı fenotipinin önsel olasılığı, fizyolojik grubun yanı sıra soy kökenine göre de farklılık göstermektedir. Büyük ölçekli sekanslama çalışmaları, sitokrom P450 ailesi için bu heterojenliği belgelemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alandaki bilgi, Farmakogenomik Bilgi Bankası (PharmGKB) gibi kaynaklar tarafından derlenmekte ve uygulama konsorsiyumları tarafından uygulanabilir önerilere dönüştürülmektedir. Popülasyona özgü kanıtlar dengesizdir — bazı onkoloji gen-ilaç çiftleri için güçlü, gebelik için ise seyrektir — bu nedenle özel popülasyonda doğrudan verilerin sınırlı olduğu durumlarda kılavuzlar dikkatle yorumlanmaktadır.
Tarihçe
Farmakogenomik, yirminci yüzyıl ortalarındaki ilaç yanıtındaki kalıtsal farklılık gözlemlerinden, genom ölçekli bir disipline dönüşmüştür. Metabolize edici enzimlerdeki ve hedeflerdeki germline varyasyon haritalandırıldıkça, fizyolojisi incelenen yetişkin normundan sapan gruplarda genotipin tek başına yanıtı açıklayamayacağı açık hale gelmiştir; bu durum, özel popülasyonlara ayrı bir odaklanmayı ve genetik bilgiyi gelişimsel ve hastalık durumu bilgileriyle entegre etmeyi teşvik etmiştir.
Tartışmalar
- Yetişkin farmakogenomik kanıtları çocuklara, gebeliğe ve organ disfonksiyonuna ne ölçüde uygulanabilmektedir?
- Çoğu farmakogenomik çalışma, organ fonksiyonları nispeten korunmuş, hamile olmayan yetişkinleri dahil etmektedir; bu nedenle gen-ilaç önerilerinin farklı fizyolojiye sahip popülasyonlara ekstrapolasyonunun geçerliliği tartışılmakta ve kabul edilmiş bir kanıt boşluğu olarak görülmektedir.
Öne çıkan isimler
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
İlgili konular
Temel eserler
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Sıkça sorulan sorular
- Farmakogenomik neden özel popülasyonlara ayrı bir odaklanmaya ihtiyaç duymaktadır?
- Çünkü genetik bir varyantın ürettiği ilaç yanıtı fenotipi, gelişimsel evre, yaşlanma, gebelik veya organ disfonksiyonu tarafından yeniden şekillendirilebilmektedir; bu nedenle genotipin tek başına değil, popülasyona özgü fizyolojik bağlamla birlikte yorumlanması gerekmektedir.
- Germline genotip, bu popülasyonlarda önemli olan tek genetik faktör müdür?
- Hayır. Çoğu özel popülasyonda kalıtsal (germline) varyasyon odak noktasıdır, ancak onkolojide tümör kaynaklı (somatik) değişiklikler de ilaç etkinliğini ve direncini tahmin etmede merkezi bir rol oynamaktadır.